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毒薬
処方箋医薬品注)
生物由来製品
通常、成人にはインコボツリヌストキシンAとして複数の緊張筋注7) に合計400単位を分割して筋肉内注射する。1回あたりの最大投与量は400単位であるが、対象となる緊張筋の種類や数により、投与量は必要最小限となるよう適宜減量する。また、再投与は前回の効果が減弱した場合に可能であるが、投与間隔は12週以上とすること。なお、症状に応じて投与間隔は10週まで短縮できる。
通常、成人にはインコボツリヌストキシンAとして複数の緊張筋注8) に合計400単位を分割して筋肉内注射する。1回あたりの最大投与量は400単位であるが、対象となる緊張筋の種類や数により、投与量は必要最小限となるよう適宜減量する。また、再投与は前回の効果が減弱した場合に可能であるが、投与間隔は12週以上とすること。なお、症状に応じて投与間隔は10週まで短縮できる。
通常、成人にはインコボツリヌストキシンAとして合計100単位を分割して両側の耳下腺（片側につき30単位）及び顎下腺（片側につき20単位）に注射するが、患者の状態により適宜減量する。また、再投与は前回の効果が減弱した場合に可能であるが、投与間隔は16週以上とすること。なお、患者の状態により投与間隔は14週まで短縮できる。
**通常、成人にはインコボツリヌストキシンAとして以下の用法及び用量で緊張筋注9) に筋肉内注射する。緊張筋が複数ある場合は、分割して投与する。ただし、対象となる緊張筋の種類や数により、投与量は必要最小限となるよう調節する。
**通常、成人にはインコボツリヌストキシンAとして以下の用法及び用量で緊張筋注10) に筋肉内注射する。緊張筋が複数ある場合は、分割して投与する。ただし、対象となる緊張筋の種類や数により、投与量は必要最小限となるよう調節する。
投与筋
投与量注11),注12)（単位/筋）
投与部位数（部位/筋）
手関節の屈曲
橈側手根屈筋
25-100
1-2
尺側手根屈筋
20-100
手指関節の屈曲
浅指屈筋
深指屈筋
肘関節の屈曲
腕橈骨筋
1-3
上腕二頭筋
50-200
2-4
上腕筋
前腕の回内
方形回内筋
10-50
1
円回内筋
25-75
母指関節の屈曲
長母指屈筋
母指内転筋
5-30
短母指屈筋又は母指対立筋
投与量注13),注14)（単位/筋）
足関節の底屈（尖足）
腓腹筋（内側頭/外側頭）
2-6
ヒラメ筋
足関節の回外（内反）/底屈（尖足）
後脛骨筋
50-150
2-3
足趾の屈曲
長趾屈筋
50-100
長母趾屈筋
投与対象唾液腺
投与量注15)（単位）
投与部位数（部位）
耳下腺
右側
30
左側
顎下腺
20
投与量注16)（単位）
22.5
15
初回投与量注18)（単位/筋）
再投与量（単位/筋）
胸鎖乳突筋注17)
15-120
僧帽筋
20-120
20-200
僧帽筋前縁
20-180
1-4
頭板状筋
20-300
2-15
下頭斜筋
10-60
10-90
頭半棘筋
10-80
10-100
1-6
頸半棘筋
肩甲挙筋
斜角筋
広頸筋
2-8
傍脊柱筋
50-120
50-300
1-21
初回投与量注19),注20)（単位/部位）
再投与量注19)（単位/部位）
眼輪筋
1.25-2.5
1.25-5.0
8-12
皺眉筋
2
鼻根筋
鼻筋
前頭筋
大頬骨筋
1.25
小頬骨筋
上唇鼻翼挙筋
上唇挙筋
**治療上の有益性がリスクを上回る場合にのみ使用すること。本剤の薬理作用のため過度の筋力低下に至り、病状を悪化させるおそれがある。
治療上の有益性がリスクを上回る場合にのみ使用すること。
**本剤はアセチルコリンの放出抑制作用を有するため、症状を悪化させる可能性がある。
妊娠する可能性のある女性は、投与中及び最後の投与から16週後まで避妊を考慮すること。,
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤は動物実験で、母動物の体重低値、摂餌量減少及び流産が認められている。また、類薬において、妊娠中の患者で胎児の死亡が報告されている。,
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。乳汁への移行に関する情報は得られていない。
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
過剰な筋弛緩があらわれるおそれがあり、筋力低下、嚥下障害等の発現するリスクが高まるおそれがある。
本剤及びこれらの薬剤はともに筋弛緩作用を有するため作用が増強されるおそれがある。
慢性流涎患者においては、過剰な唾液分泌抑制があらわれるおそれがあり、口内乾燥、嚥下障害等の発現するリスクが高まるおそれがある。
本剤及びこれらの薬剤はともに唾液分泌抑制作用を有するため作用が増強されるおそれがある。
**アナフィラキシーを含む重篤かつ即時型の過敏症、血清病等を起こす可能性があるので、呼吸困難、全身潮紅、血管性浮腫、発疹、悪心等の症状が認められた場合には投与を中止し、血圧の維持、体液の補充管理、気道の確保等の適切な処置を行うこと。
**嚥下障害（7.4%）、誤嚥性肺炎（0.1%）があらわれることがある。,
**ボツリヌス毒素製剤において、重篤な角膜露出、持続性上皮欠損、角膜潰瘍、角膜穿孔の報告があるので、兎眼、閉瞼不全等があらわれた場合には、眼球の乾燥を避けるため人工涙液等の点眼剤を投与するなど適切な処置を行うこと。
1～10%未満
1%未満
頻度不明
**皮膚
湿疹、紅斑、蕁麻疹、過角化、多汗症、そう痒症、発疹
**消化器
口内乾燥
便秘、口渇、唾液変性、味覚障害、悪心
**筋骨格
筋力低下、関節痛、頚部痛
四肢不快感、筋骨格痛、筋肉痛、四肢痛、筋緊張低下、筋痙縮、筋骨格硬直
**精神神経系
頭痛
麻痺、錯感覚、会話障害、感覚鈍麻、浮動性めまい、失神寸前の状態、顔面不全麻痺
血管迷走神経反応（一過性症候性低血圧、耳鳴、失神）
**呼吸器
発声障害、呼吸困難
**注射部位
疼痛
皮下出血、注射部位内出血、筋肉内出血、紅斑、血腫、熱感、注射部位腫脹
炎症、知覚異常、注射部位知覚低下、圧痛、注射部位浮腫、そう痒、感染、出血、挫傷
泌尿器
排尿後の尿滴下、頻尿、尿閉
**眼
ドライアイ、眼瞼下垂
複視、流涙増加、兎眼、霧視、視力障害
**その他
構語障害、転倒、血中CK増加、靱帯捻挫、末梢性浮腫、倦怠感、蜂巣炎、無力症、上気道感染、疲労
軟部組織浮腫、腫脹、インフルエンザ様症状、上咽頭炎
A型ボツリヌス毒素の過量投与により、投与部位以外の筋に対する様々な症状を伴う強い神経筋麻痺が生じることがある。過量投与の症状は、全身の筋力低下、眼瞼下垂、複視、呼吸困難、発語困難、言語障害、呼吸筋麻痺又は嚥下障害等であり、誤嚥性肺炎の原因となることもある。
投与直後の場合には抗毒素の投与を検討してもよいが、治療上の有益性と危険性を慎重に判断すること。なお、既にボツリヌス中毒症状（全身性の脱力及び筋肉麻痺等）が発現した時点での抗毒素投与は、無効である。
溶解液の量（日局生理食塩液）
溶解後のボツリヌス毒素濃度
50単位
0.25mL
20単位/0.1mL
0.5mL
10単位/0.1mL
1.0mL
5.0単位/0.1mL
1.25mL
4.0単位/0.1mL
2.0mL
2.5単位/0.1mL
2.5mL
2.0単位/0.1mL
4.0mL
1.25単位/0.1mL
5.0mL
1.0単位/0.1mL
100単位
8.0単位/0.1mL
200単位
40単位/0.1mL
16単位/0.1mL
残った薬液は、0.5%次亜塩素酸ナトリウム溶液を加える、又は滅菌処理（121℃、20分で高圧蒸気滅菌後に、120℃、10分で乾熱滅菌を行う）により失活させた後、密閉可能な廃棄袋又は箱に廃棄する。薬液の触れた器具等は同様に0.5%次亜塩素酸ナトリウム溶液をかける、又は滅菌処理（121℃、20分で高圧蒸気滅菌後に、120℃、10分で乾熱滅菌を行う）にかけて失活させた後、密閉可能な廃棄袋又は箱に廃棄する。
すべて拭き取る。
0.5%次亜塩素酸ナトリウム溶液で洗い、水で洗い流す。
大量の水又は眼用の洗浄液で洗い流す。
動物実験（サル）により、本剤投与部位以外の遠隔の筋において、筋萎縮や筋重量減少等の障害が発生したとの報告がある。
脳卒中後の成人上肢痙縮患者を対象に、忍容性導入期、二重盲検期及び非盲検継続期から構成される国内第Ⅲ相試験を実施した。プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較デザインとして実施された二重盲検期において、本剤各用量注21) 又は対応するプラセボを複数の緊張筋に単回筋肉内投与したとき、主要評価項目である手関節の屈曲におけるModified Ashworth Scale（MAS：筋痙縮の度合いを6段階で評価）のベースラインから投与12週後までの変化量に基づく時間曲線下面積は、下表のとおりであり、本剤400単位群、250単位群ともにプラセボ群に対する統計学的な有意差が認められた7) 。
400単位群
250単位群
本剤群（44例）
プラセボ群（22例）
本剤群（23例）
プラセボ群（11例）
MASの変化量に基づく時間曲線下面積a）
-13.85±1.560
-6.10±2.006
-13.76±1.789
-5.41±2.188
群間差a）
-7.75±2.322［-12.39; -3.10］b）
-8.35±2.593［-13.64; -3.05］b）
P=0.0014c）
P=0.0031c）
a）最小二乗平均値±標準誤差b）95%信頼区間c）階層的手順（400単位投与において本剤群とプラセボ群との間に統計学的な有意差が認められた場合にのみ、250単位投与における本剤群とプラセボ群と比較検定を行う）によって検証的検定を実施した。「手関節の屈曲のMASスコアのベースライン値」を共変量とし、「施設」、「投与群」、及び「性別」を因子として、共分散分析を行った。
各評価時期の手関節の屈曲におけるMASのベースラインからの変化量の推移は、下表のとおりであった。
MASa）
投与前
3.00±0.00
MAS変化量b）群間差［95%信頼区間］
投与1週後
-1.17±0.117
-0.51±0.150
-1.28±0.164
-0.55±0.201
-0.66±0.174［-1.01; -0.31］
-0.73±0.238［-1.21; -0.24］
投与4週後
-1.39±0.167
-0.54±0.215
-1.32±0.191
-0.39±0.233
-0.85±0.248［-1.35; -0.35］
-0.92±0.276［-1.49; -0.36］
投与6週後
-1.36±0.165
-0.63±0.212
-1.24±0.178
-0.53±0.217
-0.73±0.246［-1.22; -0.24］
-0.72±0.258［-1.24; -0.19］
投与8週後
-1.20±0.148
-0.56±0.190
-1.18±0.179
-0.49±0.219
-0.63±0.220［-1.07; -0.19］
-0.69±0.260［-1.22; -0.16］
投与12週後
-0.86±0.150
-0.38±0.193
-0.94±0.162
-0.40±0.198
-0.48±0.224［-0.93; -0.03］
-0.54±0.235［-1.02; -0.06］
a）平均値±標準偏差b）最小二乗平均値±標準誤差
また、忍容性導入期又は二重盲検期に引き続いて実施した非盲検継続期において、本剤400単位注21) を複数の投与筋に反復筋肉内投与したときの各投与の手関節の屈曲におけるMASのベースライン（忍容性導入期又は二重盲検期における本剤投与開始時）からの変化量の推移は、下表のとおりであった。
投与1回目
投与2回目
投与3回目
MAS変化量
-0.54±0.78（100）
-0.88±0.69（91）
-1.01±0.69（82）
-1.43±0.78（99）
-1.49±0.74（89）
-1.50±0.69（82）
投与10-14週後
―
-1.22±0.72（82）
平均値±標準偏差（例数）
二重盲検期における副作用の発現頻度は、本剤400単位群で6.8%（3/44例）及び250単位群で8.7%（2/23例）であり、プラセボ400単位群及び250単位群はいずれも0.0%（0/22例及び0/11例）であった。本試験の全投与期間における本剤投与時の主な副作用は、筋力低下3.7%（4/108例）、注射部位内出血1.9%（2/108例）、構語障害1.9%（2/108例）であった。
脳卒中後の成人下肢痙縮患者を対象に、忍容性導入期、二重盲検期及び非盲検継続期から構成される国内第Ⅲ相試験を実施した。プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較デザインとして実施された二重盲検期において、本剤400単位注22) 又はプラセボを複数の緊張筋に単回筋肉内投与したとき、主要評価項目である足関節の底屈におけるMASのベースラインから投与12週後までの変化量に基づく時間曲線下面積は、下表のとおりであり、本剤400単位群でプラセボ群に対する統計学的な有意差が認められた8) 。
本剤400単位群（104例）
プラセボ群（104例）
-8.40±0.661
-5.81±0.713
-2.59±0.892［-4.35; -0.83］b）
P=0.0041c）
a）最小二乗平均値±標準誤差b）95%信頼区間c）「足関節の底屈におけるMASスコアのベースライン値」を共変量とし、「施設」、「投与群」、及び「性別」を因子として、共分散分析を行った。
各評価時期の足関節の底屈におけるMASのベースラインからの変化量の推移は、下表のとおりであった。
-0.59±0.065
-0.45±0.070
-0.13±0.088［-0.31; 0.04］
-0.81±0.070
-0.57±0.076
-0.24±0.095［-0.42; -0.05］
-0.91±0.076
-0.62±0.082
-0.30±0.103［-0.50; -0.09］
-0.81±0.071
-0.52±0.076
-0.28±0.096［-0.47; -0.10］
-0.46±0.059
-0.34±0.064
-0.11±0.079［-0.27; 0.04］
また、忍容性導入期又は二重盲検期に引き続いて実施した非盲検継続期において、本剤400単位注22) を複数の投与筋に反復筋肉内投与したときの各投与の足関節の底屈におけるMASのベースライン（忍容性導入期又は二重盲検期における本剤投与開始時）からの変化量の推移は、下表のとおりであった。
-0.32±0.53（202）
-0.51±0.63（190）
-0.60±0.65（184）
-1.05±0.75（201）
-1.16±0.77（188）
-1.18±0.73（182）
－
-0.83±0.77（182）
二重盲検期における副作用の発現頻度は、本剤400単位群で5.8%（6/104例）、プラセボ群は4.8%（5/104例）であった。本試験の全投与期間における本剤投与時の主な副作用は、筋力低下2.4%（5/212例）、四肢不快感、便秘、転倒、及び血中クレアチンホスホキナーゼ増加各0.9%（2/212例）であった。
神経・筋疾患に関連する慢性流涎が認められる成人の慢性流涎患者を対象に国内第Ⅲ相試験を実施した。本試験はグループA及びグループBで構成され、グループAはパーキンソン病、非定型パーキンソニズム、脳卒中後、又は外傷性脳損傷後の慢性流涎患者を対象とし、グループBはより広範な慢性流涎患者を対象とした注23) 。非盲検、非対照デザインとし、本剤100単位を唾液腺内注24) に16±2週の投与間隔で3回投与した4) 。主要評価項目であるグループAにおける1回目投与4週後の安静時唾液分泌量（uSFR）注25) のベースラインからの変化量（最小二乗平均値±標準誤差（MMRM解析）［95%信頼区間］）は-0.08±0.01［-0.10; -0.06］g/min（56例）であり、95%信頼区間の上限が事前に設定した閾値-0.04g/minを下回った。グループAにおける1回目投与16週後までのuSFRのベースラインからの変化量、並びにグループA及びグループBの被験者による1回目投与16週後までのGlobal impression of change scale（GICS：全般印象度の変化スケール）注26) は下表のとおりであった。
uSFR（g/min）a）
uSFRの変化量b）, c）
GICSd）, e）
グループA
グループB
ベースライン
0.21±0.19（57）
−
0.46±0.13（57）［0.20; 0.71］
0.68±0.15（34）［0.37; 0.98］
0.14±0.15（56）
-0.08±0.01［-0.10; -0.06］
0.52±0.16（56）［0.20; 0.84］
0.82±0.15（32）［0.53; 1.12］
0.15±0.15（55）
-0.07±0.01［-0.09; -0.05］
0.31±0.16（55）［-0.02; 0.63］
0.75±0.19（33）［0.38; 1.13］
0.16±0.18（55）
-0.06±0.01［-0.08; -0.03］
0.60±0.13（55）［0.34; 0.86］
0.46±0.20（33）［0.05; 0.86］
投与16週後
0.15±0.14（54）
-0.07±0.01［-0.09; -0.04］
0.54±0.14（54）［0.25; 0.82］
0.66±0.19（30）［0.26; 1.05］
a）平均値±標準偏差（例数）b）上段：最小二乗平均値±標準誤差、下段：95%信頼区間c）評価時点を固定効果、べ―スライン時のuSFRを共変量とし、被験者内の分散共分散構造をUnstructuredと仮定し自由度をKenward-Rogerの方法で調整したMMRMに基づく。d）上段：最小二乗平均値±標準誤差（例数）、下段：95%信頼区間e）検査時点を固定効果、DSFS合計スコアのベースライン値を共変量とし、被験者内の分散共分散構造をUnstructuredと仮定し自由度をKenward-Rogerの方法で調整したMMRMに基づく。
また、グループAにおける2回目及び3回目投与時のuSFRのベースライン（1回目投与前）からの変化量、並びにグループA及びグループBにおけるGICSは下表のとおりであった。
uSFR（g/min）
uSFRの変化量
GICS
投与2回目4週後
0.12±0.13（48）
-0.10±0.13
0.60±0.96（48）
0.71±1.00（24）
投与2回目16週後
0.12±0.14（48）
-0.09±0.15
0.52±0.99（48）
0.73±0.88（22）
投与3回目4週後
0.10±0.10（48）
-0.12±0.14
0.44±1.07（48）
0.76±1.04（21）
投与3回目16週後
0.12±0.16（46）
0.50±1.03（46）
0.63±1.07（19）
本試験の全投与期間における副作用の発現頻度注27) は21.7%（20/92例）、主な副作用は口内乾燥8.7%（8/92例）、嚥下障害8.7%（8/92例）、及び口渇3.3%（3/92例）であった。
成人のパーキンソン病、非定型パーキンソニズム、脳卒中後、又は外傷性脳損傷後の慢性流涎患者注28) を対象に、主要評価期及び継続投与期から構成される海外第Ⅲ相試験を実施した。プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較デザインとして実施された主要評価期では、本剤75単位、100単位、又はプラセボを単回唾液腺内投与注29) し、継続投与期では本剤75単位又は100単位を16±2週の投与間隔で3回唾液腺内投与した。主要評価項目は投与4週後のuSFRのベースラインからの変化量及び投与4週後の被験者の評価によるGICS注30) のco-primary endpointsとし、ある用量で2つの主要評価項目がいずれも検証された場合に当該用量の有効性が検証されたと解釈することとした5) 。uSFRのベースラインから投与4週後までの変化量（最小二乗平均値±標準誤差）、及び投与4週後の被験者によるGICS（最小二乗平均値±標準誤差）は下表のとおりであり、本剤100単位群でプラセボ群に対する統計学的な有意差が認められた。本剤75単位投与群では、プラセボ群に対する統計学的な有意差は認められなかった。
投与群
プラセボ群との群間差c）, d）
p値e）
プラセボ群
0.38±0.23（36）
0.36±0.19（36）
-0.04±0.03
本剤100単位群
0.40±0.27（74）
0.27±0.18（73）
-0.13±0.02
-0.09［-0.15; -0.03］
0.004
本剤75単位群
0.42±0.28（74）
0.36±0.25（73）
-0.06±0.02
-0.02［-0.08; 0.04］
0.542
a）平均値±標準偏差（例数）b）最小二乗平均値±標準誤差c）投与群、慢性流涎の原因疾患、超音波検査の使用、国、性別、評価時点、評価時点と投与群の交互作用を固定効果、uSFRのベースライン値を共変量とし、被験者内の分散共分散構造をUnstructuredと仮定し自由度をKenward-Rogerの方法で調整したMMRMに基づく。d）上段：最小二乗平均値、下段：95%信頼区間e）有意水準両側 0.05
投与4週後のGICSスコアa）, b）
プラセボ群との群間差b）, c）
p値d）
0.67±0.19
1.25±0.14
0.58［0.22; 0.94］
0.002
1.02±0.15
0.35［-0.01; 0.71］
0.055
a）最小二乗平均値±標準誤差b）投与群、慢性流涎の原因疾患、超音波検査の使用、国、性別、評価時点、評価時点と投与群の交互作用を固定効果、DSFSのベースライン値を共変量とし、被験者内の分散共分散構造をUnstructuredと仮定し自由度をKenward-Rogerの方法で調整したMMRMに基づく。c）上段：最小二乗平均値、下段：95%信頼区間d）有意水準両側 0.05
主要評価期のuSFRのベースラインからの変化量及びGICSの推移は下表のとおりであった。
uSFRa）
-0.04±0.03［-0.08; 0.01］
-0.13±0.02［-0.16; -0.09］
-0.06±0.02［-0.09; -0.02］
0.39±0.21（35）
-0.01±0.02［-0.06; 0.04］
0.27±0.20（72）
-0.13±0.02［-0.17; -0.10］
0.33±0.24（72）
-0.08±0.02［-0.12; -0.05］
0.37±0.20（35）
-0.02±0.03［-0.07; 0.03］
0.29±0.19（72）
-0.12±0.02［-0.15; -0.08］
0.32±0.23（70）
-0.10±0.02［-0.13; -0.07］
0.39±0.22（34）
-0.01±0.03［-0.06; 0.05］
0.29±0.18（72）
-0.11±0.02［-0.15; -0.08］
0.37±0.25（68）
単位：g/mina）平均値±標準偏差（例数）b）上段：最小二乗平均値±標準誤差、下段：95%信頼区間c）投与群、検査時点、検査時点と投与群の交互作用を固定効果、uSFRのベースライン値を共変量とし、被験者内の分散共分散構造をUnstructuredと仮定し自由度をKenward-Rogerの方法で調整したMMRMに基づく。
GICSa）, b）
0.48±0.13（36）［0.23; 0.73］
0.75±0.09（74）［0.58; 0.93］
0.54±0.09（74）［0.37; 0.72］
投与2週後
0.64±0.14（35）［0.36; 0.91］
0.90±0.10（74）［0.71; 1.09］
0.72±0.10（74）［0.53; 0.91］
0.48±0.15（36）［0.19; 0.78］
1.04±0.11（73）［0.83; 1.24］
0.83±0.11（73）［0.62; 1.04］
0.28±0.16（35）［-0.03; 0.58］
1.09±0.11（72）［0.88; 1.31］
0.88±0.11（72）［0.67; 1.10］
0.37±0.17（36）［0.04; 0.69］
1.00±0.12（72）［0.77; 1.22］
0.79±0.12（70）［0.56; 1.02］
0.22±0.17（35）［-0.11; 0.55］
0.72±0.12（72）［0.49; 0.95］
0.34±0.12（68）［0.11; 0.58］
a）上段：最小二乗平均値±標準誤差（例数）、下段：95%信頼区間b）投与群、検査時点、検査時点と投与群の交互作用を固定効果、DSFS合計スコアのベースライン値を共変量とし、被験者内の分散共分散構造をUnstructuredと仮定し自由度をKenward-Rogerの方法で調整したMMRMに基づく。
主要評価期における副作用の発現頻度は本剤100単位群8.1%（6/74例）、本剤75単位群9.5%（7/74例）、プラセボ群8.3%（3/36例）であった。主要評価期における本剤100単位群の主な副作用は口内乾燥2.7%（2/74例）であり、本剤75単位群の主な副作用は口内乾燥5.4%（4/74例）及び嚥下障害2.7%（2/74例）であった。また、全投与期間における本剤100単位群の主な副作用は口内乾燥11.0%（10/91例）及び嚥下障害3.3%（3/91例）であり、本剤75単位群の主な副作用は口内乾燥6.7%（6/89例）、嚥下障害3.4%（3/89例）、及び会話障害3.4%（3/89例）であった。
**成人の痙性斜頸患者を対象に国内第Ⅲ相試験を実施した。本試験はグループA及びグループBで構成され、グループAは痙性斜頸患者を対象とし、グループBは安全性評価を主な目的に、遅発性ジスキネジア（頸部）又は遅発性ジストニア（頸部）患者を対象とした（グループA：27例、グループB：3例）。非盲検、非対照デザインとし、初回投与では、痙性斜頸に対してボツリヌス毒素製剤による治療経験のない患者には本剤120単位、ボツリヌス毒素製剤による治療経験のある患者には本剤120～500単位を、被験者の症状や過去のボツリヌス毒素製剤による治療時の用法及び用量を参考に選択し、緊張筋に単回投与した。反復投与では、痙性斜頸に対してボツリヌス毒素製剤による治療経験のない患者には2回目の投与は最大240単位を、3回目以降は最大500単位を筋肉内投与し、ボツリヌス毒素製剤による治療経験のある患者には2回目以降は最大500単位を筋肉内投与した。投与間隔は、2回目投与は初回投与から8週以上あけ、3回目以降は前回の投与から6週以上あけることとした。痙性斜頸患者を対象としたグループAでは、主要評価項目であるToronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale（TWSTRS：痙性斜頸の重症度、機能障害、痛みの評価尺度）合計スコアのベースラインから初回投与4週後までの変化量の最小二乗平均値［95%信頼区間］（ベースラインのTWSTRS合計スコア、時点を固定効果とし、共分散構造はUnstructuredとして、自由度をKenward-Rogerの方法で調整したMMRM解析）は-11.0［-14.6；-7.3］であり、95%信頼区間の上限は事前に設定した閾値-3.0を下回った6) 。初回投与8週後までのTWSTRS合計スコアのベースラインからの変化量は下表のとおりであった。
TWSTRS合計スコア
TWSTRS合計スコアの変化量
46.2±10.3（27）
初回投与4週後
35.2±11.8（27）
-11.0±9.44（27）
初回投与8週後
37.6±11.7（26）
-8.18±8.93（26）
グループAの結果平均値±標準偏差（例数）
反復投与時のTWSTRS合計スコアのベースラインからの変化量は下表のとおりであった。
2回目投与4週後
33.0±11.9（27）
-13.3±9.11（27）
3回目投与4 週後
30.4±13.3（26）
-15.9±9.33（26）
4回目投与4週後
31.3±12.1（24）
-15.3±9.17（24）
5回目投与4週後
30.6±12.8（22）
-14.9±8.51（22）
6回目投与4 週後
31.0±12.9（15）
-18.0±8.57（15）
7回目投与4週後
41.8±7.28（3）
-18.7±5.39（3）
本試験の全投与期間における副作用の発現頻度は46.7%（14/30例）、主な副作用は嚥下障害33.3%（10/30例）、筋力低下20.0%（6/30例）であった。
**痙性斜頸患者を対象に、主要評価期及び継続投与期から構成される海外第Ⅲ相試験を実施した。プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較デザインとして実施された主要評価期において、本剤120単位、240単位、又はプラセボを緊張筋に単回投与したとき、主要評価項目であるTWSTRS合計スコアのベースラインから初回投与4週後までの変化量の最小二乗平均値の差は下表のとおりであり、本剤120単位群及び240単位群のいずれもプラセボ群に対する統計学的な有意差が認められた9),10) 。
本剤120単位群
本剤240単位群
TWSTRS合計スコアの変化量a）
-2.2±7.3（74）
-9.9±10.4（78）
-10.9±11.7（81）
プラセボ群との群間差b）［95%信頼区間］
-7.5［-10.4；-4.6］
-9.0［-12.0；-5.9］
p<0.001
a）平均値±標準偏差（例数）b）最小二乗平均値の差。投与群、ベースラインのTWSTRS合計スコア、性別、年齢、痙性斜頸に対する前治療の有無及び施設を独立変数とする共分散分析により算出され、欠測値は変化量0として補完された。有意水準両側5%。プラセボ群と本剤各用量群との比較における検定の多重性は固定順序法により制御され、240単位群、120単位群の順で検定が行われた。
継続投与期では、本剤120単位又は240単位を6週以上あけて緊張筋に投与し、反復投与回数は最大5回とした。主要評価期における副作用の発現頻度は本剤120単位群35.9%（28/78例）、本剤240単位群35.8%（29/81例）、プラセボ群14.9%（11/74例）であった。本剤群の主な副作用は嚥下障害で、発現頻度は本剤120単位群10.3%（8/78例）、本剤240単位群16.0%（13/81例）であった。全投与期間における本剤群の主な副作用は、嚥下障害22.5%（51/227例）であった。
**成人の眼瞼痙攣患者を対象に国内第Ⅲ相試験を実施した。非盲検、非対照デザインとし、初回投与では、眼瞼痙攣に対してボツリヌス毒素製剤による治療経験のない患者には本剤50単位（片側あたり25単位）、ボツリヌス毒素製剤による治療経験のある患者には本剤50単位（片側あたり25単位）、75単位（片側あたり37.5単位）、又は100単位（片側あたり50単位）を被験者の症状や過去のボツリヌス毒素製剤による治療時の用法及び用量を参考に選択し、緊張筋に単回投与した。反復投与では、前回の投与から6週以上あけて最大100単位（片側あたり50単位）を筋肉内投与した。主要評価項目であるJankovic Rating Scale（JRS：眼瞼痙攣の重症度を評価する指標）重症度スコアのベースラインから初回投与6週後までの変化量の最小二乗平均値［95%信頼区間］（ベースラインのJRS重症度スコア、時点を固定効果とし、共分散構造はUnstructuredとして、自由度をKenward-Rogerの方法で調整したMMRM解析）は-2.08［-2.49；-1.66］であり、95%信頼区間の上限は事前に設定した閾値-0.59を下回った3) 。初回投与6週後までのJRS重症度スコアのベースラインからの変化量は下表のとおりであった。
JRS重症度スコア
JRS重症度スコアの変化量
3.24±0.577（29）
初回投与6週後
1.18±1.090（28）
-2.11±1.100（28）
反復投与時のJRS重症度スコアのベースラインからの変化量は下表のとおりであった。
2回目投与6週後
1.45±0.870（29）
-1.79±0.978（29）
3回目投与6週後
1.69±0.967（29）
-1.55±1.021（29）
4回目投与6週後
1.65±1.164（26）
-1.62±1.329（26）
5回目投与6週後
1.77±0.927（13）
-1.38±1.261（13）
6回目投与6週後
1.80±0.447（5）
-2.00±0.000（5）
7回目投与6週後
2.00±0.000（3）
-2.00±0.000（3）
本試験の全投与期間における副作用の発現頻度は24.1%（7/29例）、主な副作用は眼瞼下垂13.8%（4/29例）であった。
**A型ボツリヌス毒素製剤による治療経験のある眼瞼痙攣患者を対象に、主要評価期及び継続投与期から構成される海外第Ⅲ相試験を実施した。プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較デザインとして実施された主要評価期において、上限を100単位（片側あたり50単位）として、本剤又はプラセボを緊張筋に単回投与したとき、主要評価項目であるJRS重症度スコアのベースラインから初回投与6週後までの変化量の最小二乗平均値の差は下表のとおりであり、本剤群のプラセボ群に対する統計学的な有意差が認められた11) 。
本剤群
JRS重症度スコアの変化量a）
-0.83±1.178（75）
0.21±0.914（34）
-1.0［-1.4；-0.5］
a）平均値±標準偏差（例数）b）最小二乗平均値の差。投与群、ベースラインのJRS重症度スコア、性別、年齢、用量及び施設を独立変数とする共分散分析により算出され、欠測値は直前の測定値で補完された。有意水準両側5%。
継続投与期では、上限を100単位（片側あたり50単位）として、6週以上あけて本剤を緊張筋に投与し、反復投与回数は最大5回とした。主要評価期における副作用の発現頻度は本剤群45.9%（34/74例）、プラセボ群20.6%（7/34例）であった。本剤群の主な副作用は、眼瞼下垂17.6%（13/74例）、ドライアイ14.9%（11/74例）であった。継続投与期における本剤群の主な副作用は、眼瞼下垂27.5%（28/102例）及びドライアイ15.7%（16/102例）であった。
**眼瞼痙攣に対して少なくとも12カ月間ボツリヌス毒素製剤による治療を受けていない眼瞼痙攣患者を対象に、主要評価期及び非盲検投与期から構成される海外第Ⅲ相試験を実施した。プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較デザインとして実施された主要評価期において、本剤50単位（片側あたり25単位）、25単位（片側あたり12.5単位）、又はプラセボを緊張筋に単回投与したとき、主要評価項目であるJRS重症度スコアのベースラインから初回投与6週後までの変化量の最小二乗平均値の差は下表のとおりであり、本剤50単位群でプラセボ群に対する統計学的な有意差が認められた12) 。
本剤25単位群
本剤50単位群
-0.5±0.89（18）
-1.0±1.09（21）
-1.9±1.20（17）
-0.5［-1.1；0.2］
-1.2［-1.9；-0.6］
p=0.1452
p=0.0004
a）平均値±標準偏差（例数）b）最小二乗平均値の差。投与群、国及び性別を固定効果、ベースラインのJRS重症度スコア及び年齢を共変量とする共分散分析により算出され、欠測値は直前の値で補完された。有意水準両側5%。プラセボ群と本剤各用量群との比較における検定の多重性は固定順序法により制御され、50単位群、25単位群の順で検定が行われた。
非盲検投与期では、上限を70単位（片側あたり35単位）として、6週以上あけて本剤を緊張筋に単回投与した。主要評価期における副作用の発現頻度は本剤50単位群21.1%（4/19例）、本剤25単位群22.7%（5/22例）、プラセボ群10.0%（2/20例）であった。本剤群の主な副作用は眼瞼下垂で、発現頻度は本剤50単位群15.8%（3/19例）、本剤25単位群9.1%（2/22例）であった。非盲検投与期における本剤群の主な副作用は、眼瞼下垂5.1%（2/39例）であった。
インコボツリヌストキシンAは、末梢神経筋接合部における神経終末内でSynaptosomal Associated Protein 25（SNAP-25）を分解し、シナプス小胞からのアセチルコリンの放出を抑制する。痙縮に対し、本剤は、神経筋接合部のコリン作動性神経終末からのアセチルコリン放出を阻害することにより筋弛緩作用を示すと考えられる13) 。慢性流涎に対し、本剤は、副交感神経のコリン作動性神経終末からのアセチルコリン放出を阻害し、唾液腺において水及び電解質の分泌を阻害することにより、唾液分泌抑制作用を示すと考えられる14) 。
マウスの後肢腓腹筋に本剤を単回投与したとき、用量依存的な後肢の筋麻痺が認められた15) 。サルの左中臀筋に本剤を単回投与し筋電図を測定したとき、中臀筋活動電位は投与1～2週後に最も抑制された後、投与36週後には投与前の値まで回復が認められた16) 。
インコボツリヌストキシンA（IncobotulinumtoxinA）
白色の凍結乾燥製剤であり、溶解後に無色澄明な液となる。
インコボツリヌストキシンAは、ボツリヌス菌が産生するボツリヌス神経毒素A型であり、437個のアミノ酸残基からなるL鎖1本及び848個のアミノ酸残基からなるH鎖1本からなるタンパク質（分子量：148,171.49）である。
50単位×1バイアル
100単位×1バイアル
200単位×1バイアル
1) Wissel J, et al.：Neurology 2017; 88(14): 1321-8.
2) 社内報告：海外臨床試験（上肢痙縮）. 2020.（2020年6月29日承認、CTD2.7.3.5.1）
3) **社内報告：国内第Ⅲ相試験（眼瞼痙攣）.2026.
4) 社内報告：国内第Ⅲ相試験（慢性流涎）.2025.（2025年6月24日承認、CTD2.7.3.5）
5) 社内報告：海外第Ⅲ相試験（慢性流涎）.2025.（2025年6月24日承認、CTD2.7.3.5）
6) **社内報告：国内第Ⅲ相試験（痙性斜頸）.2026.
7) Masakado Y, et al.：J Neurol. 2020; 267(7): 2029-41.
8) 社内報告：国内第Ⅲ相試験（下肢痙縮）. 2021.
9) **Comella CL, et al.：J Neurol Sci. 2011; 308(1-2): 103-9.
10) **社内報告：海外第Ⅲ相試験（痙性斜頸）.2026.
11) **Jankovic J, et al.：Mov Disord. 2011; 26(8): 1521-8.
12) **Mitsikostas DD, et al.：Adv Ther. 2020; 37(10): 4249-65.
13) Arnon SS, et al.：JAMA. 2001; 285: 1059-70.
14) Shan XF, et al.：Int J Oral Sci. 2013; 5: 217-23.
15) 社内報告：筋麻痺作用（マウス）. 2020.（2020年6月29日承認、CTD2.6.2.2.2）
16) 社内報告：筋麻痺作用（サル）. 2020.（2020年6月29日承認、CTD2.6.2.2.3）
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