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1. 9.1.1 結核性疾患又は感染症（有効な抗菌剤の存在しない感染症、深在性真菌症を除く）の患者

   症状を増悪するおそれがある。

2. 9.1.2 気管支粘液の分泌が著しい患者

   本剤の肺内での作用を確実にするため本剤の吸入に先立って、分泌がある程度減少するまで他剤を使用することが望ましい。

3. 9.1.3 長期又は大量の全身性ステロイド療法を受けている患者

   本剤投与後の全身性ステロイド剤の減量中並びに離脱後も副腎皮質機能検査を行い、外傷、手術、重症感染症等の侵襲には十分に注意を払うこと。また、必要があれば一時的に全身性ステロイド剤の増量を行うこと。これらの患者では副腎皮質機能不全となっていることが考えられる。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。本薬は動物実験（ラット、ウサギ）で胎盤通過性が報告されている¹⁾。また、本薬は動物実験（ウサギ）で副腎皮質ステロイド剤に共通した催奇形作用が報告されている²⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本薬は動物実験（ラット）で乳汁中に移行（静脈内投与において投与量の0.044%以下）することが報告されている¹⁾。

1. 9.7.1 長期間投与する場合には投与量は患者毎に喘息をコントロールできる最少用量に調節することとし、身長等の経過の観察を十分行うこと。また使用にあたっては、使用法を正しく指導すること。全身性ステロイド剤と比較し可能性は低いが、吸入ステロイド剤を特に長期間、大量に投与する場合に成長遅延をきたすおそれがある。
2. 9.7.2 低出生体重児、新生児、乳児又は4歳以下の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。高齢者での薬物動態試験で、活性代謝物である脱イソブチリル体の血中濃度が非高齢者に比べて高くなることが認められている。

1. 14.1.1 吸入前

   患者には添付の携帯袋及び使用説明書を渡し、使用方法を指導すること。

2. 14.1.2 吸入時
   1. (1) 本剤は口腔内への吸入投与にのみ使用すること（内服しても効果はみられない）。
   2. (2) 専用のアダプターを使用すること。
3. 14.1.3 吸入後

   本剤吸入後に、うがいを実施するよう指導すること（口腔内カンジダ症又は嗄声の予防のため）。ただし、うがいが困難な患者には、うがいではなく、口腔内をすすぐよう指導すること。

4. 14.1.4 保管時
   1. (1) アダプターはときどき柔らかい乾いた布もしくはちり紙で拭き、清潔に保管すること。
   2. (2) 容器及びアダプターを水に入れたり、水で洗わないこと（噴霧不良の原因となることがある）。

1. 16.1.1 単回吸入投与

   健康成人に本剤200又は400μgを単回吸入投与したときの血清中活性代謝物（脱イソブチリル体）の濃度推移及び動態パラメータを以下に示す³⁾。

   

   用量	200μg（n=11）		400μg（n=11）
   	平均	標準偏差	平均	標準偏差
   AUCinf［μg・h/L］	0.669	0.213	1.485	0.650
   Cmax［μg/L］	0.177	0.063	0.384	0.106
   t1/2［h］	2.63	1.07	2.84	0.80
   tmax［h］	0.53	0.59	0.38	0.25

2. 16.1.2 反復吸入投与

   健康成人に本剤800μgの用量を1日2回（1600μg/日）^注7)、1週間反復吸入投与したとき、血清中脱イソブチリル体濃度は投与開始後4日でほぼ定常状態に達し、シクレソニド及び脱イソブチリル体共に蓄積性は認められなかった⁴⁾。

1. 16.2.1 経口投与時の全身性バイオアベイラビリティー

   健康成人にシクレソニドをクロスオーバー法にて単回静脈内投与及び経口投与したとき、血漿中脱イソブチリル体のAUCに基づく経口バイオアベイラビリティーは1%未満であった（外国人データ）⁵⁾。

1. 16.3.1 肺内への分布

   健康成人及び気管支喘息患者において^99mTc標識した本剤を吸入投与し、シンチグラフィーにて分布を求めたところ、吸入されたシクレソニドのそれぞれ52%が肺に沈着した（外国人データ）^6),7)。

2. 16.3.2 血清及び血漿蛋白結合率

   シクレソニド（0.01～10μg/mL）のヒト血清蛋白結合率は98.9～99.4%であった（in vitro 試験）⁸⁾。脱イソブチリル体（0.5～500ng/mL）のヒト血漿蛋白結合率は98.1～98.8%であり、ワルファリン及びサリチル酸の影響を受けなかった（in vitro 試験）⁸⁾。

1. 16.4.1 シクレソニドはエステラーゼによる代謝を受けて活性代謝物である脱イソブチリル体に変換される。
2. 16.4.2 シクレソニドのヒト肺組織中の主要代謝物は脱イソブチリル体であり、脱イソブチリル体はC-21位の脂肪酸抱合体に可逆的に変換される（in vitro 試験）^9),10)。
3. 16.4.3 シクレソニドのヒト肝細胞及び肝ミクロソーム中の主要代謝物は脱イソブチリル体であり、脱イソブチリル体はCYP3A4によって代謝を受け不活性体となる^11),12)。

健康成人に¹⁴C-シクレソニド0.64mgを静脈内投与したとき、216時間までに66%が糞中に、20%が尿中に排泄された（外国人データ）¹³⁾。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   肝機能障害患者（Child-Pugh分類A又はB）では、本剤1600μg^注7)を単回吸入したとき、脱イソブチリル体のAUC_inf及びC_maxは健康成人に比較して、中等症の肝機能障害患者でそれぞれ2.7倍及び2.0倍、重症の肝機能障害患者でそれぞれ1.8倍及び1.4倍に上昇した（外国人データ）¹⁴⁾。

2. 16.6.2 小児等

   小児気管支喘息患者（5～15歳）に本剤200μgを1日1回、1週間反復吸入投与したとき、最終投与時の血清中脱イソブチリル体の動態パラメータは下表のとおりであった¹⁵⁾。

   用量	200μg（n=8）
   	平均	標準偏差
   AUCτ注6)［μg・h/L］	0.670	0.409
   Cmax［μg/L］	0.168	0.105
   t1/2［h］	3.24	1.47
   tmax［h］	0.62	0.23
   注6) 最終投与日の投与間隔（0～24時間まで）におけるAUC

3. 16.6.3 高齢者

   健康高齢者（65～77歳）では、本剤1600μg^注7)を単回吸入投与したとき、脱イソブチリル体のAUC_inf及びC_maxは健康非高齢者（24～43歳）に比較して、それぞれ2.1倍及び2.4倍に上昇した（外国人データ）¹⁶⁾。

• 健康成人にCYP3A4阻害剤であるケトコナゾール400mg1日1回経口投与（経口剤は国内未承認）と本剤400μg1日1回吸入投与を7日間反復併用したとき、脱イソブチリル体のAUC_τ及びC_maxは本剤単独投与時に比較して、それぞれ3.6倍及び2.2倍に上昇した（外国人データ）¹⁷⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（成人）

   成人気管支喘息患者（軽・中等症）311例におけるプラセボ対照の二重盲検比較試験において、対照観察期間（4週間）にクロロフルオロカーボン（CFC）を噴射剤に使用したベクロメタゾンプロピオン酸エステル吸入剤（BDP-CFC）400μg/日を投与し、治験薬投与期間に本剤100、200、400μg又はプラセボを1日1回、8週間投与した結果は、下表のとおりであった¹⁸⁾。

   朝のピークフロー値の投与前値からの変化量（L/min）

   投与群	変化量注8)	プラセボ群との差注8)［95%信頼区間］
   プラセボ（79例）	-24.95±4.34	－
   100μg（78例）	4.23±4.79	28.58±6.46［15.72,41.44］
   200μg（71例）	3.75±4.80	28.67±6.35［16.01,41.33］
   400μg（83例）	-0.40±4.26	24.55±5.85［12.92,36.18］
   注8) 最小二乗平均値±標準誤差

   本試験における本剤の自他覚症状の副作用は、100μg群で3/78例（3.8%）、200μg群で5/71例（7.0%）、400μg群で6/83例（7.2%）に認められた。内訳は、100μg群で傾眠、発疹、口渇が各1例、200μg群で発疹2例、口腔カンジタ症、発声障害、口唇炎が各1例、400μg群で口の錯感覚、呼吸困難、嗄声、咽喉頭疼痛、異常感、浮腫が各1例であった。臨床検査値異常の副作用は、100μg群で1/78例（1.3%）、200μg群で0/71例（0.0%）、400μg群で3/83例（3.6%）に認められた。内訳は、100μg群で好酸球百分率増加が1例、400μg群で尿中蛋白陽性2例、血中クレアチニン増加、血小板数減少、AST増加、ALT増加が各1例であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（成人）

   成人気管支喘息患者（中等・重症）319例におけるクロロフルオロカーボン（CFC）を噴射剤に使用したベクロメタゾンプロピオン酸エステル吸入剤（BDP-CFC）対照の非盲検比較試験において、対照観察期間（4週間）にBDP-CFC 800μg/日を投与し、治験薬投与期間に本剤を1回400μgの用量で1日1回又は2回（400又は800μg/日）、又はBDP-CFCを1回400μgの用量で1日2回（800μg/日）、8週間投与した結果は、下表のとおりであった¹⁹⁾。

   朝のピークフロー値の投与前値からの変化量（L/min）

   投与群	変化量注9)	対照群との差注9)［95%信頼区間］
   対照群（BDP-CFC）（106例）	5.91±3.75	－
   400μg（106例）	16.02±3.78	10.11±5.61［-1.02,21.24］
   800μg（107例）	23.98±3.74	18.07±5.60［6.97,29.17］
   注9) 最小二乗平均値±標準誤差

   本試験における本剤の自他覚症状の副作用は、400μg群で9/106例（8.5%）、800μg群で4/107例（3.7%）に認められた。内訳は、400μg群で胸部不快感、呼吸困難が各2例、頭痛、感覚減退、嗅覚錯誤、動悸、嗄声、ざ瘡、胸痛、口渇が各1例、800μg群で嗄声2例、咽頭不快感、口腔内不快感が各1例であった。臨床検査値異常の副作用は、400μg群で0/106例（0.0%）、800μg群で3/107例（2.8%）に認められた。内訳は、800μg群でAST増加、ALT増加、オステオカルシン減少、血中コルチゾール値上昇、尿中蛋白陽性が各1例であった。

3. 17.1.3 国内長期投与試験（成人）

   成人気管支喘息患者143例を対象にした長期投与試験において、本剤（200～800μg/日）を12ヵ月間投与したときの結果は下図のとおりであった²⁰⁾。

   

   本試験における本剤の安全性評価対象143例中8例（5.6%）に自他覚症状の副作用が認められた。2例以上の副作用は、呼吸困難、倦怠感が各2例であった。臨床検査値異常の副作用は、143例中5例（3.5%）に認められた。内訳は、AST増加、ALT増加、リンパ球百分率減少、好中球百分率増加、血中ビリルビン増加、尿中蛋白陽性、尿中ブドウ糖陽性が各1例であった。

4. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験（小児）
   1. (1) 吸入ステロイド薬で治療していない小児気管支喘息患者（5～15歳、軽症115例、中等症50例及び重症1例）を対象にした無作為化群間比較試験において、二重盲検下で本剤を1回50、100又は200μgの用量で1日1回（50、100又は200μg/日）、又は、参照群として非盲検下でヒドロフルオロアルカン（HFA）を噴射剤に使用したベクロメタゾンプロピオン酸エステル吸入剤（BDP-HFA）を1回50μgの用量で1日2回（100μg/日）、8週間投与した結果は、下表のとおりであった²¹⁾。

      朝のピークフロー値の投与前値からの変化量（L/min）

      投与群	変化量注10)［95%信頼区間］
      参照群（BDP-HFA）（40例）	19.68±5.18［9.20,30.15］
      50μg（43例）	19.67±4.73［10.14,29.21］
      100μg（41例）	34.26±4.08［26.02,42.50］
      200μg（42例）	24.05±4.02［15.93,32.16］
      注10) 平均値±標準誤差

      本試験における本剤の副作用（臨床検査値の異常を含む）は、50μg群で0/43例（0.0%）、100μg群で0/41例（0.0%）、200μg群で2/42例（4.8%）に認められた。内訳は、200μg群で喘息及び肝機能異常が各1例であった。

   2. (2) 上記試験終了後、引き続き69例に本剤（50～200μg/日）を1日1回で28週間投与したときの結果は下図のとおりであった²²⁾。

      

      本試験における安全性評価対象69例に副作用（臨床検査値の異常を含む）は認められなかった。

活性代謝物である脱イソブチリル体のグルココルチコイド受容体に対する結合親和性は未変化体（シクレソニド）の100倍以上高く、脱イソブチリル体が薬理活性の本体と考えられる²³⁾。

1. 18.2.1 卵白アルブミン感作したラットにおいて、シクレソニドは抗原吸入によって誘発される即時型及び遅発型の肺抵抗増大反応を抑制した²⁴⁾。またメサコリンに対する気道反応性の亢進も抑制した²⁴⁾。
2. 18.2.2 気管支喘息患者に本剤を400μg/日、2週間反復吸入投与することにより、AMPに対する気道反応性の亢進を抑制した（外国人データ）²⁵⁾。

ヒト末梢血Tリンパ球を用いたin vitro試験において、脱イソブチリル体は喘息の気道炎症反応において重要なIL-4やIL-5などの各種炎症性サイトカイン産生を抑制した²³⁾。また卵白アルブミン感作したラットにおいて、シクレソニドは気道内への好酸球浸潤及びTNFα産生を抑制した²³⁾。

1. 18.4.1 ラットにおいて、シクレソニドは胸腺重量や副腎重量の抑制などの全身作用を起こさない用量で、コットンペレット誘発肉芽腫形成を抑制した²³⁾。
2. 18.4.2 健康成人に本剤を1回800μgの用量で1日2回（1600μg/日）^注11)、7日間反復吸入投与しても血清及び尿中コルチゾール排泄量に異常変動を認めなかった⁴⁾。また成人気管支喘息患者に、本剤400又は800μg/日を8週間投与したとき、本剤の投与終了時の血清コルチゾール及びオステオカルシン濃度に臨床的に問題となる変動はみられなかった²⁶⁾。
3. 18.4.3 成人気管支喘息患者を対象にした長期投与試験（200～800μg/日）において、本剤を12ヵ月間投与したとき、CRH負荷試験における血漿コルチゾールの反応性低下は認められなかった²⁰⁾。