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1. 9.1.1 尿路結石のある患者及びその既往歴のある患者

   本剤は、一過性に血清カルシウム及び尿中カルシウムを変動させるため、症状を悪化させる可能性がある。

2. 9.1.2 心疾患のある患者

   患者の状態を観察し、病態の悪化がないか注意しながら本剤を投与すること。副甲状腺ホルモンは血管平滑筋の拡張作用や心筋への陽性変時・陽性変力作用を示すことが報告されている。

3. 9.1.3 閉経前の骨粗鬆症患者

   閉経前の骨粗鬆症患者を対象とした臨床試験は実施していない。

定期的に腎機能検査を行うこと。

1. 9.2.1 重度（Ccrが30mL/min未満）の腎機能障害患者

   臨床薬理試験において、重度の腎機能障害患者では、血中からのアバロパラチドの消失に遅延が認められている。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者

   重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

妊娠する可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤投与期間中は有効な避妊を行うように指導すること。妊娠が認められた場合には、本剤の投与を中止すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと。本剤を用いた雌の生殖発生毒性試験は実施されていないが、類薬［テリパラチド（遺伝子組換え）製剤又はテリパラチド酢酸塩製剤］ではウサギにおいて胎児毒性（胎児死亡等）、マウスにおいて胎児の骨格変異又は異常のわずかな増加、ラットにおいて出生児の体重増加抑制及び自発運動量の低下が報告されている。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤がヒト乳汁中に移行するかどうかは不明である。

小児等及び若年者で骨端線が閉じていない患者には投与しないこと。小児等を対象とした臨床試験は実施していないが、これらの患者では、一般に骨肉腫発生のリスクが高いと考えられている。

1. 11.1.1 アナフィラキシー（頻度不明）

1. 14.1.1 本剤は専用の注入器を用いて使用すること。
2. 14.1.2 本剤の注射部位は腹部とし、投与毎に注射部位を変えること。
3. 14.1.3 1本のカートリッジを複数の患者に使用しないこと。

男性患者に対する使用経験は少ない。

1. 15.2.1 雌雄ラットに本薬を皮下投与したがん原性試験において、骨組織に骨肉腫を含む腫瘍性病変が認められ、その発生頻度は投与量に応じて増加した。この作用は、ヒトに本剤80μgを投与した場合の6.8～8.1倍にあたる全身曝露量（AUC）において認められた¹⁾。,,
2. 15.2.2 テリパラチド製剤について、雌雄ラットに皮下投与したがん原性試験において、投与量及び投与期間に依存して骨肉腫を含む骨腫瘍性病変の発生頻度が増加したとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人閉経後健康女性8例に本剤80μgを単回皮下投与したとき、血漿中アバロパラチド濃度は速やかにピークに達し、また消失も速やかであった²⁾。

   表1　単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

   Cmax （pg/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）	AUCt （pg・h/mL）
   431.61 ±126.54	0.500 （0.25-1.07）	1.007 ±0.254	666.67 ±134.09
   平均値±標準偏差、tmaxは中央値（最小値-最大値）

   

2. 16.1.2 反復投与

   日本人閉経後健康女性8例に本剤80μgを1日1回、7日間反復皮下投与したとき、C_max及びAUC_tの反復投与による累積は認められなかった²⁾。
   日本人閉経後骨粗鬆症患者に本剤80μgを1日1回、48週間反復皮下投与したときの薬物動態パラメータは下記のとおりであった³⁾。

   表2　日本人閉経後骨粗鬆症患者に反復皮下投与したときの薬物動態パラメータ

   PK評価 時期（n）	Cmax （pg/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）	AUCt （pg・h/mL）	CL/F （L/h）
   9週（n=19）	523.57 ±118.59	0.500 （0.22-1.50）	1.372 ±0.618	921.81 ±304.48	88.20 ±44.41
   36週（n=17）	264.00 ±182.23	0.500 （0.25-0.63）	1.649 ±1.385	407.38 ±278.03	194.36 ±122.06
   平均値±標準偏差、tmaxは中央値（最小値-最大値） CL/F：見かけの全身クリアランス

母集団薬物動態解析により外国人骨粗鬆症女性患者817例（第Ⅲ相試験）に本剤80μgを反復皮下投与したときのバイオアベイラビリティは約70%と推定された⁴⁾。

ヒト血漿蛋白結合率は70～74%であった（in vitro）⁵⁾。

ヒト肝及び腎ホモジネートを用いた検討より、アバロパラチドはペプチド断片へ代謝されることが示された（in vitro）⁶⁾。

ラットに¹²⁵I-アバロパラチドを単回皮下投与した結果、投与放射能の約80%以上が尿中へ排泄された⁷⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   外国人腎機能障害患者及び腎機能正常被験者に本剤80μgを単回皮下投与したとき、曝露量は腎機能障害の程度に応じて増加した。腎機能が正常な被験者に対し重度の腎機能障害患者ではC_maxの幾何平均値は1.4倍、AUC_infの幾何平均値は2.1倍に増加した。投与後24時間の血漿中薬物濃度はいずれの患者でも定量下限（20pg/mL）未満であり、血漿からの消失は十分に速やかであると考えられた⁸⁾。したがって、腎機能の程度によって、用法及び用量を変更する必要はないと考えられた。なお、透析患者を対象とした試験は実施していない。

   表3　腎機能が正常又は腎機能障害患者に皮下投与したときの薬物動態パラメータ

   Ccr （mL/min）	n	Cmax （pg/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）	AUCinf （pg・h/mL）
   正常 （90以上）	8	431.0 ±142.0	0.38 （0.25-0.50）	1.13 ±0.35	576.4 ±213.6
   軽度 （60以上90未満）	8	444.0 ±153.4	0.26 （0.25-0.55）	1.20 ±0.77	652.1 ±201.7
   中等度 （30以上60未満）	7	574.9 ±135.6	0.28 （0.25-1.02）	1.48 ±0.43	955.6 ±306.8
   重度 （15以上30未満）	8	639.0 ±270.6	0.25 （0.25-0.50）	1.85 ±0.81	1240.5 ±514.9
   平均値±標準偏差、tmaxは中央値（最小値-最大値） Ccr：クレアチニンクリアランス

   

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   骨折の危険性の高い骨粗鬆症患者を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験において、206例（うち男性20例）にプラセボ又は本剤80μgを18ヵ月間皮下投与した。その結果、ベースラインからの腰椎（L1-L4）骨密度の変化率の最小二乗平均値^注1)は、最終観察時においてプラセボ群及び本剤80μg群でそれぞれ3.8%（70例）及び16.3%（136例）であり、本剤80μg群はプラセボ群に対して有意な骨密度増加作用を示した（p＜0.001）^9),10)。
   副作用発現頻度は32.1%（45/140例）であった。主な副作用は悪心5.7%（8例）、動悸5.0%（7例）、注射部位内出血4.3%（6例）、血中カルシウム増加4.3%（6例）、血中尿酸増加3.6%（5例）等であった¹⁰⁾。,

   注1) 投与群及び性別を因子、ベースラインの腰椎（L1-L4）骨密度を共変量とした共分散分析

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験

   骨折の危険性の高い閉経後骨粗鬆症患者2,463例を対象としたプラセボ対照無作為化並行群間比較試験においてプラセボ、本剤80μg又はテリパラチド20μgを、プラセボ及び本剤は二重盲検下で、テリパラチドは非盲検下で、1日1回、18ヵ月間皮下投与した。プラセボ群及び本剤群における、新規椎体骨折、非椎体骨折、臨床骨折及び主要な骨粗鬆症性骨折の結果は下記のとおりであり、主要評価項目である新規椎体骨折の骨折発生率について、プラセボ群に対する本剤群の優越性^注5)が示された（p＜0.0001）。

   表4　海外第Ⅲ相試験における骨折発生率（%）

   骨折発生率		相対リスク減少又はハザード比 （95%信頼区間）
   アバロパラチド	プラセボ
   椎体骨折
   0.58 （4/690）	4.22 （30/711）	-0.86 （-0.95～-0.61）
   非椎体骨折注2)
   2.2 （18/824）	4.0 （33/821）	0.57 （0.32～1.00）
   臨床骨折注3)
   3.3 （27/824）	6.0 （49/821）	0.57 （0.35～0.91）
   主要な骨粗鬆症性骨折注4)
   1.2 （10/824）	4.1 （34/821）	0.30 （0.15～0.61）
   相対リスク減少（95%信頼区間）：椎体骨折 ハザード比（95%信頼区間）：非椎体骨折、臨床骨折、主要な骨粗鬆症性骨折［Cox比例ハザードモデルを用いて算出した］ 注2) 椎体、胸骨、膝蓋骨、足指骨、手指骨、頭蓋骨、及び顔面骨の骨折、病的骨折、高度外傷性骨折を除く 注3) 部位は問わず発生した臨床症状を伴う骨折 注4) 椎体、大腿骨近位部、手関節部、上腕骨、前腕骨、及び肩関節部の臨床骨折

   投与18ヵ月後におけるベースラインからの腰椎（L1-L4）骨密度の変化率（平均値±標準偏差）は、本剤80μg群で9.20±7.54%（823例）、プラセボ群で0.48±3.82%（821例）であった。
   副作用発現頻度は38.0%（312/822例）であった。主な副作用は、高カルシウム尿症9.9%（81例）、浮動性めまい6.3%（52例）、悪心5.4%（44例）、頭痛3.8%（31例）、動悸3.2%（26例）等であった¹¹⁾。

   注5) Fisherの直接確率計算法

アバロパラチドはヒト副甲状腺ホルモン関連タンパク質のN末端から34個のアミノ酸配列の一部を改変したポリペプチドであり、骨芽細胞の副甲状腺ホルモン1型受容体に選択的に作用する。本薬を1日1回の投与頻度で皮下投与すると、骨芽細胞が増加して骨形成が促進され、骨量が増加する¹²⁾。

卵巣摘除ラットに本薬を1日1回、12ヵ月間皮下投与した結果、1µg/kg/day以上の投与用量で腰椎の骨密度及び骨強度、大腿骨の骨密度及び骨強度が増加した^12),13)。また、卵巣摘除サルに本薬を1日1回、16ヵ月間皮下投与した結果、0.2µg/kg/day以上の投与用量で大腿骨の骨密度、1µg/kg/day以上の投与用量で腰椎の骨密度、5µg/kg/dayの投与用量で腰椎の骨強度が増加した¹⁴⁾。