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1. 9.1.1 骨肉腫発生のリスクが高いと考えられる患者

   以下のような骨肉腫発生のリスクが高いと考えられる患者に対しては、患者のベネフィットとリスクを考慮して本剤の投与の可否を検討すること。,

   • 悪性骨腫瘍及び転移性骨腫瘍のある患者
   • 骨に対する放射線療法中又は放射線療法後の患者
   • 原因不明のアルカリホスファターゼ高値を示す患者
   • 骨ページェット病の患者

1. 9.2.1 重度の腎機能障害患者（eGFRが30mL/min/1.73m²未満）

   特に投与開始時に高カルシウム血症を起こす可能性があることから、投与開始後は血清カルシウム濃度や患者の状態を十分に観察すること。重度の腎機能障害を有する又は透析中の副甲状腺機能低下症患者を対象とした臨床試験は実施していない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤の乳汁中への移行に関するデータはない。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 高カルシウム血症（9.5%）

   高カルシウム血症及び高カルシウム血症によると考えられる臨床症状が認められた場合には、血清カルシウム濃度を測定し、必要に応じて投与の中止や輸液等の適切な処置を行うこと。,,,

1. 14.1.1 本剤はJIS T 3226-2に適合するA型専用注射針を用いて使用すること。注射針は毎回新しいものを、必ず注射直前に取り付けること。
2. 14.1.2 本剤とA型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具合が認められた場合には、新しい注射針に取り替える等の処置方法を患者に十分指導すること。
3. 14.1.3 カートリッジにひびが入っている場合又は液が変色している場合は使用しないこと。

1. 14.2.1 投与部位
   1. (1) 腹部又は大腿前部に皮下注射すること。注射部位は毎回変更し、同一部位に短期間に繰り返し注射しないこと。
   2. (2) 本剤の1日用量が30μgを超える場合は、2本のペン型注入器を用いて、異なる注射部位に1回ずつ計2回投与すること。
2. 14.2.2 投与時

   注射時は注入ボタンを5秒間押し続けること。

3. 14.2.3 その他
   1. (1) 1本のペン型注入器の本剤を複数の患者に使用しないこと。
   2. (2) 他の薬剤と混合しないこと。

1. 15.2.1 雌雄ラットに本薬を皮下投与した反復投与毒性試験において、2μg/kg/日及び5μg/kg/日（5μg/kg/日投与時の遊離PTHのAUC比はヒトに本剤60μg/日を投与した場合の約2倍）で骨吸収作用を示唆する変化（鼻骨の空隙率の増加等）が、10μg/kg/日以上（遊離PTHのAUC比は、ヒトに本剤60μg/日を投与した場合の約5倍以上）では骨形成作用を示唆する変化（大腿骨・胸骨の骨増加等）が認められた。また、20μg/kg/日（遊離PTHのAUC比はヒトに本剤60μg/日を投与した場合の約9倍）で骨端線の異常（異形成）が認められた¹⁾ 。
2. 15.2.2 本薬のがん原性試験は実施されていない。テリパラチド製剤（骨粗鬆症治療剤）では、雌雄ラットに皮下投与したがん原性試験において、骨肉腫を含む骨腫瘍性病変の発生頻度が増加したとの報告がある。
3. 15.2.3 テリパラチド（遺伝子組換え）の動物試験では、ウサギで胎児毒性（胚死亡）が、マウスで胎児の骨格変異又は異常のわずかな増加が、ラットで出生児の体重増加抑制及び自発運動量の低下が認められている。ラットに本薬30μg/kg/日又はウサギに本薬6μg/kg/日（遊離PTHのAUC比は、ヒトに本剤60μg/日を投与した場合と比較して、それぞれ約7.9倍及び6.6倍）を投与した試験では、胚・胎児発生への影響を示唆する所見は認められていない²⁾ 。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人男性に本剤50、75、100μgを単回皮下投与したときの血漿中遊離PTH（1-34）の薬物動態パラメータは以下のとおりであった³⁾ 。

   表1　単回皮下投与後の血漿中遊離PTH（1-34）の薬物動態パラメータ

   用量 （μg）	Cmax （pg/mL）	AUC0-120h （pg・h/mL）	tmax （h）
   50 （n=7）	7.19 （10.6）	340 （17.8）	8.00 （4.00-16.17）
   75 （n=7）	10.3 （20.6）	484 （9.3）	8.00 （1.97-16.05）
   100 （n=7）	14.1 （22.5）	621 （19.2）	4.00 （2.00-7.98）
   幾何平均値（幾何CV%）、tmax：中央値（最小値-最大値） 遊離PTH（1-34）：本剤から遊離したPTH（1-34）を測定

2. 16.1.2 反復投与
   1. (1) 健康成人

      外国人健康成人に本剤12～24μgを1日1回 10日間反復皮下投与したときの血漿中遊離PTH（1-34）の薬物動態パラメータは以下のとおりであった^3),4) 。

      表2　反復皮下投与後の血漿中遊離PTH（1-34）の薬物動態パラメータ

      用量 （μg）	評価時点	Cmax （pg/mL）	AUCtau （pg・h/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）
      12 （n=8）	1日目	−	−	−	−
      	10日目	3.78 （18.6）	68.0 （21.4）	4.00 （4.00-16.02）	63.7 （27.0）
      16 （n=8）	1日目	2.45 （19.3）	46.2 （14.2）	8.00 （4.00-16.00）	−
      	10日目	4.46 （20.3）	87.7 （23.5）	4.00 （4.00-12.00）	34.8 （40.7）
      20 （n=8）	1日目	3.05 （17.7）	54.7 （17.4）	4.00 （3.75-16.00）	−
      	10日目	5.77 （19.0）	112 （20.5）	6.07 （4.03-16.05）	51.3 （9.6）
      24 （n=8）	1日目	3.81 （15.4）	66.8 （15.9）	8.00 （4.00-16.00）	−
      	10日目	7.43 （22.6）	150 （19.1）	7.88 （4.00-12.00）	46.9 （13.2）
      幾何平均値（幾何CV%）、tmax：中央値（最小値-最大値） 遊離PTH（1-34）：本剤から遊離したPTH（1-34）を測定

   2. (2) 副甲状腺機能低下症患者

      外国人副甲状腺機能低下症の成人患者12例に本剤12～45μg（平均24.5μg）を1日1回反復皮下投与したときの定常状態における血漿中遊離PTH濃度推移は以下のとおりであり、投与後24時間を通じて正常範囲内^注8) を維持した⁵⁾ 。

      

      平均値±標準誤差（各測定ポイントにおける例数n=7〜12）
      遊離PTH：遊離PTH（1-34）濃度と遊離PTH（1-33）濃度を合算

      注8) 遊離PTHの正常範囲（約4〜26pg/mL）は、血漿中の内因性PTH（1-84）濃度の正常範囲（10〜65pg/mL）と、内因性PTH（1-84）に対するPTH（1-34）の分子量の比から算出された。

健康成人、腎機能障害者及び副甲状腺機能低下症患者281例から得られたデータに基づく母集団薬物動態解析により、体重70kgの外国人健康成人女性に本剤を皮下投与したときの遊離PTHの見かけの分布容積（平均値（CV%））は8.7（18）Lと推定された⁶⁾ 。

パロペグテリパラチドは生理的条件下でリンカー部位が加水分解され、PTH（1-34）及びPTH（1-34）の活性代謝物であるPTH（1-33）を放出する。PTH（1-34）及びPTH（1-33）は同様の活性を有する。

1. 16.6.1 腎機能障害者

   腎機能障害の程度が異なる被験者に本剤50μgを単回皮下投与したときの遊離PTH（1-34）、総PTH及びmPEGの薬物動態パラメータを、腎機能が正常（eGFR 90mL/min/1.73m²以上）な被験者（13例）と比較した結果は以下のとおりであった³⁾ 。重度腎機能障害を有する被験者では、内因性PTH（1-84）濃度が高いことに起因し、遊離PTH（1-34）の曝露量が適切に評価されていない可能性がある⁷⁾ 。

   表3　腎機能障害者における単回皮下投与後の遊離PTH（1-34）、総PTH及びmPEGの薬物動態パラメータ

   腎機能障害の程度 eGFR （mL/min/1.73m2）	遊離PTH（1-34）		総PTH		mPEG
   	Cmax 幾何平均値の比 ［90%信頼区間］	AUClast 幾何平均値の比 ［90%信頼区間］	Cmax 幾何平均値の比 ［90%信頼区間］	AUClast 幾何平均値の比 ［90%信頼区間］	Cmax 幾何平均値の比 ［90%信頼区間］	AUClast 幾何平均値の比 ［90%信頼区間］
   軽度 （60≦eGFR<90） （n=9）	1.13 ［0.956-1.33］	1.43 ［1.01-2.03］	1.19 ［0.716-1.97］	1.29 ［0.764-2.16］	1.31 ［0.820-2.09］	1.59 ［0.874-2.88］
   中等度 （30≦eGFR<60） （n=8）	1.17 ［0.859-1.60］	1.34 ［0.712-2.50］	0.741 ［0.408-1.35］	0.834 ［0.484-1.44］	0.942 ［0.543-1.64］	1.18 ［0.788-1.78］
   重度 （eGFR<30） （n=8）	2.83 ［1.82-4.40］	13.80 ［5.83-32.50］	0.718 ［0.394-1.31］	0.740 ［0.339-1.62］	1.01 ［0.646-1.57］	1.25 ［0.579-2.71］
   遊離PTH（1-34）：本剤から遊離したPTH（1-34）を測定 総PTH：本剤中のPTH（1-34）及びPTH（1-33）を測定。ただし、遊離PTH及び内因性PTH（1-84）も併せて測定された。 mPEG：本剤中のmPEG及び本剤から遊離したmPEGを測定

2. 16.6.2 高齢者

   母集団薬物動態解析の結果、年齢（19～76歳）は遊離PTHの曝露量に影響を及ぼさないことが示唆された⁶⁾ 。

1. 17.1.1 海外第Ⅲ相試験

   活性型ビタミンD製剤及びカルシウム剤による治療を受けている副甲状腺機能低下症患者82例を対象に、プラセボ対照無作為化二重盲験並行群間比較試験を実施した（本剤群61例、プラセボ群21例）。用法は、プラセボ又は本剤を1日1回皮下投与とされた。本剤の開始用量は18μgとされ、その後は患者ごとに、血清カルシウム値が正常となり、かつ活性型ビタミンD製剤及びカルシウム剤からの離脱が可能となるよう、6～60μgの範囲で用量が調節された⁸⁾ 。
   主要評価項目は盲検期終了時（投与26週時）のレスポンダーの割合とされ、レスポンダーはアルブミン補正血清カルシウム濃度が正常範囲（8.3～10.6mg/dL）、活性型ビタミンD製剤からの離脱、カルシウム剤からの離脱、投与26週時より4週間以内に治験薬を増量していない、のすべてを満たす場合とされた⁹⁾ 。
   盲検期終了時のレスポンダーの割合について、本剤群は78.7%（48/61例）、プラセボ群は4.8%（1/21例）、群間差［95%信頼区間］は73.9%［52.8, 85.4］であり、プラセボに対する本剤の優越性が示された（p<0.0001、副甲状腺機能低下症の成因（術後、その他）で層別化したCochran-Mantel-Haenszel検定、有意水準両側5%）。試験期間中の本剤群の投与量（中央値［範囲］）は、投与4週時では21.0［12, 30］μg、投与26週時では21.0［9, 39］μgであった。
   盲検期終了時までの副作用の発現割合は本剤群で49.2%（30/61例）、プラセボ群で38.1%（8/21例）であり、本剤群の主な副作用は、注射部位反応31.1%（19/61例）、頭痛9.8%（6/61例）、高カルシウム血症9.8%（6/61例）、悪心8.2%（5/61例）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

   活性型ビタミンD製剤及びカルシウム剤による治療を受けている副甲状腺機能低下症患者13例を対象に、非盲検非対照試験を実施した。用法は、本剤を1日1回皮下投与、本剤の開始用量は18μgとされ、その後は患者ごとに、血清カルシウム値が正常となり、かつ活性型ビタミンD製剤及びカルシウム剤からの離脱が可能となるよう、6～60μgの範囲で用量が調節された¹⁰⁾ 。
   主要評価項目は有効性評価期終了時（投与26週時）のレスポンダーの割合とされ、レスポンダーはアルブミン補正血清カルシウム濃度が正常範囲（8.3～10.6mg/dL）、活性型ビタミンD製剤からの離脱、カルシウム製剤からの離脱、のすべてを満たす場合とされた¹⁰⁾ 。
   有効性評価期終了時のレスポンダーの割合は、92.3%（12/13例）、投与52週時のレスポンダーの割合は、91.7%（11/12例）であった。試験期間中の投与量（中央値［範囲］）は、投与4週時では21.0［12, 27］μg、投与26週時では21.0［12, 30］μg、投与52週時では22.5［12, 33］μgであった。
   副作用は投与52週時までに30.8%（4/13例）に認められ、認められた副作用は、注射部位紅斑、投薬過誤、高カルシウム血症、高カルシウム尿症が各7.7%（1/13例）であった。
   なお、国内第Ⅲ相試験において、本剤の1日投与量が30μgを超える場合、下表のとおりに2本のペンを組み合わせて投与された。

   用量	用法	ペン型注入器の組み合わせ
   33μg/日	18μg/日＋15μg/日	294μg/0.98mLペン2本 （オレンジ色の押しボタン付き）
   36μg/日	18μg/日＋18μg/日
   39μg/日	21μg/日＋18μg/日
   42μg/日	21μg/日＋21μg/日
   45μg/日	24μg/日＋21μg/日	420μg/1.4mLペン1本 （赤紫色の押しボタン付き） ＋ 294μg/0.98mLペン1本 （オレンジ色の押しボタン付き）
   48μg/日	24μg/日＋24μg/日	420μg/1.4mLペン2本 （赤紫色の押しボタン付き）
   51μg/日	27μg/日＋24μg/日
   54μg/日	27μg/日＋27μg/日
   57μg/日	30μg/日＋27μg/日
   60μg/日	30μg/日＋30μg/日

パロペグテリパラチドは、PTH（1-34）にリンカーを介してメトキシポリエチレングリコールを結合させたプロドラッグであり、皮下投与後、リンカー部分が加水分解することにより、PTH（1-34）が持続的に遊離する¹¹⁾ 。
PTH（1-34）及び主な代謝物であるPTH（1-33）は、内因性PTH（1-84）と同様にPTH受容体に作用し、骨組織からのカルシウムの動員や腎臓の尿細管からのカルシウム再吸収の促進、小腸における活性型ビタミンD合成亢進を介した間接的なカルシウム輸送の促進により、血中カルシウム濃度を上昇させる。また、腎臓のリン再吸収を抑制すること等により、血中リン濃度を低下させる。

副甲状腺機能低下症モデルラットにおいて、パロペグテリパラチドを28日間反復皮下投与した結果、試験期間を通じて血中カルシウム濃度が上昇し、血中リン濃度が低下した。また、骨形成マーカー及び骨吸収マーカーの上昇、海綿骨の骨密度の低下が認められた¹¹⁾ 。