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1. 9.1.1 心疾患を有する患者

   本剤の投与開始時に患者の状態を十分に観察すること。本剤の投与により徐脈があらわれることがある。,

1. 9.2.1 中等度から重度の腎機能障害のある患者

   ,

1. 9.3.1 中等度から重度の肝機能障害のある患者

   ,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ウサギ）で、本薬0.45mg/kg/日を胎児の器官形成期に13日間反復投与した場合、胚・胎児死亡率の増加が認められている¹⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている²⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察し、十分に注意しながら本剤を投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 *徐脈（3.7%）

   徐脈が認められた場合、β-遮断剤、カルシウム拮抗剤等の徐脈作用を有する薬剤又は水分や電解質を補正する薬剤を投与している患者では、必要に応じてこれらの用量を調節すること。,

1. 14.1.1 投与前（30分程度）に冷蔵庫より取り出し、室温に戻すこと。
2. 14.1.2 投与直前にラミネート包装を開封すること。

1. 14.2.1 深部皮下に投与し、静脈内には投与しないこと。
2. 14.2.2 神経走行部位及び血管内への注射を避け、原則として臀部の上部外側の深部皮下に投与すること。
3. 14.2.3 投与毎に注射部位を左右交互に変え、同一部位へ連続して注射しないよう、局所を十分観察して投与すること。
4. 14.2.4 注射針を皮膚面に垂直に根元又は許容される深さまで素早く刺し、プランジャーをゆっくりと20秒程度かけて最後まで押し切ること。
5. 14.2.5 プランジャーの先端がシリンジの端まで到達していることを目視で確認すること。
6. 14.2.6 注射針を刺した状態で針刺し事故防止装置が働かないよう、プランジャーを押したまま注射部位より注射針を抜き取り、その後プランジャーを押す力を緩めること。
7. 14.2.7 注射部位をもまないように患者に指導すること。

本剤を反復投与した患者に抗ランレオチド抗体が出現することがある。なお、抗体に起因すると考えられる特異的な副作用は認められていない。

マウス及びラットを用いた1日1回皮下投与による2年間のがん原性試験において、投与部位（皮下）に限局した腫瘍性変化が認められている³⁾。一方、ランレオチド製剤による臨床試験において、投与部位での腫瘍発生は報告されていない。

1. 16.1.1 単回皮下投与

   健康成人男性18例に本剤30^注8)又は60mgを単回皮下投与したときの血清中ランレオチド濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁴⁾。

   

   

   用量	30mg（n=9）	60mg（n=9）
   AUCinf［ng・h/mL］	1037±173	1745±408
   Cmax［ng/mL］	5.64±3.08	4.75±2.61
   t1/2［d］	16.3±7.9	28.5±14.0
   tmax注4)［h］	12.0（6-12）	6.0（4-48）
   平均±標準偏差 注4) 中央値（最小値-最大値）

2. 16.1.2 反復皮下投与
   • 〈先端巨大症・下垂体性巨人症〉

     先端巨大症又は下垂体性巨人症患者23例に本剤60、90又は120mgを4週毎に12週反復皮下投与したとき、血清中ランレオチド濃度は反復投与4回目でほぼ定常状態に達し、反復投与4回目の薬物動態パラメータは下表のとおりであった⁵⁾。

     用量	60mg（n=8）	90mg（n=7）	120mg（n=8）
     AUCτ注5)［ng・h/mL］	1676±378	3139±1478	3666±883
     Cmax［ng/mL］	6.17±1.73	10.58±6.02	12.39±4.70
     Cmin注6)［ng/mL］	1.85±0.67	3.25±1.51	4.37±1.29
     tmax注7)［h］	5.0（4-24）	8.0（4-8）	7.0（4-8）
     AUCの蓄積係数（RAUC）	1.71±0.43	2.43±0.73	2.49±1.07
     平均±標準偏差 注5) 反復投与4回目の投与間隔（4週）のAUC 注6) トラフ濃度 注7) 中央値（最小値-最大値）

   • *〈甲状腺刺激ホルモン産生下垂体腫瘍〉

     甲状腺刺激ホルモン産生下垂体腫瘍患者13例に本剤90mgを4週毎に反復皮下投与したとき、血清中ランレオチドのトラフ濃度の平均±標準偏差は、初回投与で1.43±0.95ng/mL（13例）、反復投与4回目で2.43±1.05ng/mL（7例）であった⁶⁾。

   • 〈膵・消化管神経内分泌腫瘍〉

     *神経内分泌腫瘍患者28例に本剤120mgを4週毎に反復皮下投与したとき、血清中ランレオチドのトラフ濃度は反復投与3回目でほぼ定常状態に達し、その平均±標準偏差は5.32±3.31ng/mL（27例）であった⁷⁾。

3. 16.1.3 定速静脈内投与

   健康成人27例にランレオチド酢酸塩7μg/kgを20分間定速静脈内投与^注8)したとき、全身クリアランスは0.38L/h/kg、定常状態分布容積は0.23L/kg、半減期は1.14時間であった⁸⁾。

ランレオチド（12～60ng/mL添加時）のヒト血清蛋白結合率は78.6～82.6%であった（in vitro試験）⁹⁾。

ランレオチドはラット肝臓及び腎臓ホモジネートで代謝された（in vitro試験）¹⁰⁾。

1. 16.5.1 健康成人27例にランレオチド酢酸塩7μg/kgを20分間定速静脈内投与^注8)したとき、未変化体の尿中排泄率は4%未満であった⁸⁾。
2. 16.5.2 胆管カニューレされたSD系ラットへ¹⁴C-ランレオチドを単回静脈内投与した結果、投与放射能の61%が胆汁中へ排泄された¹¹⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   重度の慢性腎不全患者（12例）にランレオチド酢酸塩7μg/kgを単回静脈内投与^注8)したとき、健康成人（12例）に対しAUC_infは1.8倍に上昇し、t_1/2が1.8倍に延長し、全身クリアランスは43%低かった（外国人データ）¹²⁾。,

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   アジア人の肝機能障害患者（Child-Pugh分類B及びCの患者8例）にランレオチド酢酸塩7μg/kgを20分間定速単回静脈内投与^注8)したとき、健康成人（12例）に対しC_maxは有意な差はみられなかったが、AUC_infは1.4倍に上昇し、t_1/2は3.0倍に延長し、全身クリアランスは31%低かった（外国人データ）¹³⁾。,

3. 16.6.3 高齢者

   健康高齢者（65～80歳、12例）にランレオチド酢酸塩7μg/kgを20分間定速単回静脈内投与^注8)したとき、非高齢者（13例）に対しt_1/2は1.9倍に延長したが、C_max、AUC_inf及び全身クリアランスは非高齢者と同程度であった（外国人データ）¹⁴⁾。

1. 16.7.1 シクロスポリン

   健康成人24例に本剤を単回皮下投与し、投与14日後にシクロスポリン300mgを12例に単回経口投与したとき、シクロスポリンの相対的バイオアベイラビリティは19%低下した（外国人データ）¹⁵⁾。

• 〈先端巨大症・下垂体性巨人症〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験

     活動性の先端巨大症患者29例及び下垂体性巨人症患者3例による無作為化非盲検並行群間用量反応試験において、本剤60、90又は120mgを単回投与し、その8週後から4週毎に4回反復投与したときの4週後の結果は、下表のとおりであった^5),16)。

     投与群	平均血清GH濃度注9)の単回投与前値に対する低下率が50%を超えた被験者の割合	血清IGF-I濃度が正常化した被験者の割合
     60mg（11例）	64%（7/11）	46%（5/11）
     90mg（10例）	90%（9/10）	50%（5/10）
     120mg（11例）	100%（11/11）	36%（4/11）
     全体（32例）	84%（27/32）	44%（14/32）
     注9) 1時間毎に計4回測定した値の平均

     全投与期間を通じて副作用は、32例中27例（84.4%）に認められた。発現率が10%以上の副作用は、注射部位硬結17例（53.1%）、白色便13例（40.6%）、下痢10例（31.3%）、注射部位疼痛5例（15.6%）、胆石症5例（15.6%）、腹部膨満4例（12.5%）、腹痛4例（12.5%）であった。

  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

     活動性の先端巨大症患者30例及び下垂体性巨人症患者2例による非盲検長期投与試験において、本剤90mgを4週毎に4回投与した後、投与開始12週後及び28週後での血清成長ホルモン（GH）濃度、血清IGF-I濃度及び臨床症状に基づく用量調節基準^注10) に従って、投与開始16週後から本剤60、90又は120mgを4週毎に投与したときの結果は、下表のとおりであった^16),17)。
     

     注10) 平均血清GH濃度が1μg/L未満かつ血清IGF-I濃度が年齢・性別基準範囲内かつ臨床的活動性を示す症候がない場合は、用量を維持した。これらの条件を1つでも満たさない場合は、用量を増量した。なお、血清IGF-I濃度が年齢・性別基準範囲の下限を下回った場合、又は臨床上問題となる副作用が発現し、医師が減量すべきと判断した場合は、時期によらず用量を1段階減量した。

     観察時点	各観察時点までの総投与回数	平均血清GH 濃度注11) （μg/L注12)）	平均血清GH濃度注11)が2.5μg/L未満まで抑制された被験者の割合	血清IGF-I濃度が正常化した被験者の割合
     投与開始前	0	10.19±10.55 （n=32）	―	―
     投与開始4週後	1	4.23±4.77 （n=32）	34%（11/32）	28%（9/32）
     投与開始12週後	3	4.07±4.97 （n=32）	50%（16/32）	41%（13/32）
     投与開始28週後	7	3.78±5.27 （n=31）	53%（17/32）	56%（18/32）
     投与開始52週後	13	3.46±3.10 （n=32）	47%（15/32）	53%（17/32）
     注11) 1時間毎に計4回測定した値の平均 注12) 平均±標準偏差

     全投与期間を通じて副作用は、32例中28例（87.5%）に認められた。発現率が10%以上の副作用は、下痢17例（53.1%）、注射部位硬結11例（34.4%）、胆石症11例（34.4%）、白色便10例（31.3%）、脱毛症5例（15.6%）、注射部位そう痒感4例（12.5%）、注射部位疼痛4例（12.5%）であった。

• 〈甲状腺刺激ホルモン産生下垂体腫瘍〉
  1. 17.1.3 *国内第Ⅲ相試験

     甲状腺刺激ホルモン（TSH）産生下垂体腫瘍患者13例（うち術前投与患者^注13)6例、長期投与患者^注14)7例）による国内第Ⅲ相非盲検非対照試験において、本剤90mgを4週毎に4回投与した後、血中遊離サイロキシン（FT4）濃度及び臨床症状に基づく用量調節基準^注15)に従って、投与開始16週後から本剤60、90又は120mgを4週毎に投与した。血中TSH濃度、血中遊離トリヨードサイロニン（FT3）濃度及び血中FT4濃度の中央値は下表のとおりであった⁶⁾。
     

     注13) 投与開始24週以内にTSH産生下垂体腫瘍の摘出術を施行するため本剤の投与を終了した患者
     注14) 術前投与患者に該当しない患者
     注15) 血中FT4濃度が基準値上限を超えている場合又は甲状腺中毒症の臨床症状を認める場合は、用量を1段階増量した。臨床上問題となる副作用が発現し、医師が減量すべきと判断した場合は、用量を1段階減量した。これらの条件に該当しない場合は、用量を維持した。

     評価項目	評価時期	全体	術前投与患者	長期投与患者
     血中TSH濃度 (μIU/mL)	P	3.49（13例） ［0.74, 10.20］	3.59（6例） ［1.52, 10.20］	3.08（7例） ［0.74, 10.20］
     	4週	1.90（13例） ［0.04, 7.54］	1.25（6例） ［0.04, 5.05］	2.36（7例） ［0.10, 7.54］
     	12週	2.05（9例） ［0.03, 5.69］	0.98（2例） ［0.61, 1.34］	2.41（7例） ［0.03, 5.69］
     	24週	3.15（6例） ［1.41, 7.03］	―	3.15（6例） ［1.41, 7.03］
     	48週	2.97（6例） ［2.01, 8.64］	―	2.97（6例） ［2.01, 8.64］
     	F	2.01（13例） ［0.01, 8.64］	0.76（6例） ［0.04, 5.05］	2.81（7例） ［0.01, 8.64］
     血中FT3濃度 (pg/mL)	P	5.12（13例） ［4.11, 18.50］	5.80（6例） ［4.70, 8.24］	4.86（7例） ［4.11, 18.50］
     	4週	3.61（13例） ［2.56, 14.60］	3.02（6例） ［2.56, 4.98］	3.89（7例） ［2.73, 14.60］
     	12週	3.55（9例） ［2.26, 16.10］	2.92（2例） ［2.29, 3.55］	3.68（7例） ［2.26, 16.10］
     	24週	3.79（6例） ［2.68, 5.61］	―	3.79（6例） ［2.68, 5.61］
     	48週	3.36（6例） ［2.45, 5.30］	―	3.36（6例） ［2.45, 5.30］
     	F	3.33（13例） ［2.29, 18.30］	2.99（6例） ［2.29, 4.98］	3.38（7例） ［2.45, 18.30］
     血中FT4濃度 (ng/dL)	P	2.25（13例） ［1.35, 6.61］	2.44（6例） ［1.88, 3.03］	1.85（7例） ［1.35, 6.61］
     	4週	1.29（13例） ［1.10, 4.44］	1.43（6例） ［1.21, 1.98］	1.29（7例） ［1.10, 4.44］
     	12週	1.33（9例） ［0.85, 7.53］	1.45（2例） ［1.18, 1.72］	1.33（7例） ［0.85, 7.53］
     	24週	1.34（6例） ［0.91, 2.92］	―	1.34（6例） ［0.91, 2.92］
     	48週	1.16（6例） ［1.03, 2.47］	―	1.16（6例） ［1.03, 2.47］
     	F	1.23（13例） ［1.03, 5.90］	1.34（6例） ［1.18, 1.98］	1.22（7例） ［1.03, 5.90］
     中央値（例数）［最小値,最大値］ P：投与開始前、F：最終評価時点

     副作用は、安全性評価対象13例中12例（92.3%）に認められた。発現率が10%以上の副作用は、下痢10例（76.9%）、白色便5例（38.5%）、胆石症及び注射部位硬結各3例（23.1%）、頭痛、軟便、注射部位そう痒感、倦怠感、及びグリコヘモグロビン増加各2例（15.4%）であった。

• 〈膵・消化管神経内分泌腫瘍〉
  1. 17.1.4 国内第Ⅱ相試験

     切除不能又は遠隔転移を有する神経内分泌腫瘍患者28例による国内第Ⅱ相非盲検試験において、本剤120mgを4週毎に投与した結果、奏効例^注16)は認められなかったが、継続試験において奏効例が1/17例に認められた^7),18),19)。
     副作用は、国内第Ⅱ相非盲検試験において安全性評価対象32例中27例（84.4%）に認められた。発現率が10%以上の副作用は、注射部位硬結9例（28.1%）、白色便6例（18.8%）、鼓腸4例（12.5%）であった。継続試験においては17例中15例（88.2%）に認められた。発現率が10%以上の副作用は、白色便5例（29.4%）、注射部位硬結4例（23.5%）、糖尿病4例（23.5%）、鼓腸3例（17.6%）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、腹部膨満、腹痛、下痢、注射部位疼痛及び倦怠感が各2例（11.8%）であった。

     注16) 完全奏効又は部分奏効の症例

  2. 17.1.5 海外第Ⅲ相試験

     切除不能又は遠隔転移を有する無症候性の膵・消化管神経内分泌腫瘍患者204例による海外第Ⅲ相プラセボ対照無作為化二重盲検比較試験において、本剤120mgを4週毎に96週間投与した結果、無増悪生存期間（PFS）の中央値は本剤群で96週を超え、プラセボ群で72週（95%信頼区間: 48.6-96.0）であり、プラセボ群と比較し本剤群で有意なPFSの延長が認められた（ハザード比0.47、95%信頼区間0.30-0.73; 層別ログランク検定p=0.0002）^20),21)。

     

     本剤120mg群の副作用は、101例中50例（49.5%）に認められた。発現率が10%以上の副作用は、下痢26例（25.7%）、腹痛14例（13.9%）であった。

ソマトスタチンは、下垂体前葉において5種類のヒトソマトスタチン受容体（hsst）サブタイプのうち主に2型（hsst2）及び5型（hsst5）との結合を介して、成長ホルモン分泌を抑制することが知られている。ソマトスタチンの類縁体であるランレオチド（酢酸塩）はhsst2及びhsst5に対して高い結合親和性を示した²²⁾。

ラットにおいて、ランレオチド（酢酸塩）の単回皮下投与により血清GH濃度が低下した²³⁾。

甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）刺激により血漿中TSH濃度を上昇させたラットにおいて、ランレオチド（酢酸塩）の単回皮下投与により血漿中TSH濃度が低下した²⁴⁾。

ヒト膵癌由来MIA PaCa-2細胞株及び結腸・直腸癌由来COLO320DM細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、ランレオチド（酢酸塩）は腫瘍増殖抑制作用を示した^25),26)。