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1. 9.1.1 心不全（NYHA分類Ⅲ～Ⅳ）のある患者

   使用経験がなく安全性が確立していない。

2. 9.1.2 低血糖を起こすおそれのある以下の患者又は状態
   • 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
   • 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
   • 激しい筋肉運動
   • 過度のアルコール摂取者
     ,
3. 9.1.3 腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者

   腸閉塞を起こすおそれがある。

1. 9.2.1 中等度以上の腎機能障害のある患者

   投与量を適宜減量すること。排泄の遅延により本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物試験（ラット）において、胎盤通過が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物試験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

腎機能に注意し、腎機能障害の程度に応じて適切な用量調整を行うこと。一般に腎機能が低下していることが多い。,

1. 11.1.1 低血糖（0.1～5％未満）

   *低血糖があらわれることがある。スルホニルウレア剤又はインスリン製剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来す例も報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取させるなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤の併用時はブドウ糖を投与すること。,,,,

2. 11.1.2 急性膵炎（頻度不明）

   持続的な激しい腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、AL-P等の著しい上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

4. 11.1.4 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（頻度不明）
5. 11.1.5 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。

6. 11.1.6 腸閉塞（頻度不明）

   高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 間質性肺炎（頻度不明）

   咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 類天疱瘡（頻度不明）

   水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人（8例）にアログリプチンとして25mgを単回経口投与した時の血漿中濃度推移及び薬物動態学的パラメータは以下のとおりである¹⁾。

   

   25mg経口投与時の薬物動態学的パラメータ

   投与量	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUC0-inf （ng・h/mL）	T1/2 （h）
   25mg	193.3±32.5	1.1±0.3	1,604.6±178.0	17.1±2.0
   （平均値±標準偏差、n=8）

2. 16.1.2 反復投与

   2型糖尿病患者（80例）にアログリプチンとして25mgを1日1回12週間経口投与した時の血漿中トラフ濃度は25.0±10.2ng/mL（平均値±標準偏差）であった²⁾。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人（24例）にアログリプチンとして25mgを食後投与した時のC_max、AUCは、絶食下投与した時と比較して、それぞれ7.1%増加し、2.9%減少した³⁾。

［¹⁴C］アログリプチンを0.01〜10μg/mLの濃度でヒト血漿に添加した時の蛋白結合率は、28.2〜38.4%であった（in vitro）⁴⁾。

アログリプチンはCYP2D6によりN-脱メチル化体の活性代謝物M-Iに、また、N-アセチル化により非活性代謝物M-IIに代謝されるが、M-I及びM-IIのAUCはそれぞれ血漿中アログリプチンの1%未満及び6%未満であり、いずれも微量代謝物であった⁵⁾。
また、アログリプチンはCYP3A4/5に対して弱い阻害作用と弱い誘導作用を示したが、CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6を阻害せず、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19を誘導しなかった（in vitro）⁶⁾。

1. 16.5.1 尿中排泄

   健康成人（8例）にアログリプチンとして25mgを1日1回7日間反復経口投与した時、投与216時間後までのアログリプチンの累積尿中排泄率は72.8%であった⁷⁾。また、健康成人（8例）にアログリプチンとして25mgを単回経口投与した時の腎クリアランスは10.7L/h（178mL/min）であり、アログリプチンの尿中排泄には、能動的な尿細管分泌の関与が示唆される^1),8)。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能の程度が異なる成人にアログリプチンとして50mgを単回経口投与した時^注1）のAUCは、年齢と性別を対応させた健康成人と比較して、中等度腎機能障害者（Ccr＝30〜50mL/min、6例）では2.1倍、高度腎機能障害者（Ccr＜30mL/min、6例）では3.2倍、末期腎不全罹患者（6例）では3.8倍増加した。また、アログリプチンは血液透析3時間後に投与量の7.2%が除去された⁹⁾（外国人データ）。,,,
   注1）本剤の国内承認用量は25mgである。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   中等度肝機能障害者（Child-Pugh^注2）スコアが7〜9、8例）及び健康成人（8例）にアログリプチンとして25mgを単回経口投与した時、中等度肝機能障害者のC_max、AUCは、健康成人と比較してそれぞれ7.7%、10.1%の減少であり、軽度から中等度肝機能障害者では用量調節の必要はないと考えられる¹⁰⁾（外国人データ）。
   注2）ビリルビン、アルブミン、PT又はINR、肝性脳症、腹水症の状態からスコア化する分類

3. 16.6.3 高齢者

   健康な高齢者（65歳以上85歳以下、8例）及び非高齢者（20歳以上35歳以下、8例）にアログリプチンとして25mgを単回経口投与した時、高齢者のC_max、AUCは、非高齢者と比較してそれぞれ47.7%、30.3%の増加であり、高齢者において用量調節の必要はないと考えられる¹¹⁾。

1. 16.7.1 ボグリボース

   健康成人（10例）にボグリボース0.2mgを1日3回8日間反復経口投与及びアログリプチンとして25mgを単回併用経口投与（ボグリボース投与6日目）した時、アログリプチンのC_max、AUCは、単独経口投与時に比較してそれぞれ10.3%、21.6%の減少であり、用量調節の必要はないと考えられる¹²⁾。,

2. 16.7.2 ピオグリタゾン

   健康成人（30例）にピオグリタゾン（CYP2C8基質）として45mg及びアログリプチンとして25mgを1日1回12日間反復経口投与した時（3×3クロスオーバー試験）、ピオグリタゾン及びアログリプチンのC_max、AUCに併用投与による影響はみられなかった¹³⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 グリベンクラミド

   健康成人（24例）にグリベンクラミド（CYP2C9基質）5mgを単回経口投与後、アログリプチンとして25mgを1日1回8日間反復経口投与及びグリベンクラミド5mgを単回併用投与（アログリプチン投与8日目）した時、グリベンクラミドのC_maxは単独投与時に比較して15.4%増加した¹⁴⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 メトホルミン

   健康成人（17例）にメトホルミン塩酸塩（腎排泄）1,000mgを1日2回及びアログリプチンとして100mgを1日1回6日間反復投与した時^注1）（3×3クロスオーバー試験）、アログリプチンのC_max、AUCに影響はみられなかった。一方、メトホルミンのC_maxに影響はみられず、AUCは単独投与時に比較して18.9%増加した¹⁵⁾（外国人データ）。
   注1）本剤の国内承認用量は25mgである。

5. 16.7.5 その他の薬剤

   ゲムフィブロジル（CYP2C8、CYP2C9阻害剤）、フルコナゾール（CYP2C9阻害剤）、ケトコナゾール（CYP3A4阻害剤）、シクロスポリン（P-糖蛋白阻害剤）、カフェイン（CYP1A2基質）、ワルファリン（CYP1A2基質、CYP2C9基質、CYP3A4基質）、トルブタミド（CYP2C9基質）、デキストロメトルファン（CYP2D6基質）、ミダゾラム（CYP3A4基質）、アトルバスタチン（CYP3A4基質）、エチニルエストラジオール（CYP3A4基質）、ノルエチンドロン（CYP3A4基質）、フェキソフェナジン（P-糖蛋白基質）、ジゴキシン（P-糖蛋白基質、腎排泄）又はシメチジン（腎排泄）との薬物間相互作用を検討したが、いずれも併用投与の影響はみられなかった^{15),16),17),18),19),20),21),22)}（外国人データ）。

いずれの試験もLOCF（Last observation carried forward）法を適用した。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相用量設定試験（二重盲検比較試験）

   食事療法、運動療法を実施するも血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象にアログリプチンを12週間経口投与（1日1回朝食前）した結果は下表のとおりであった²⁾。
   副作用の発現頻度はアログリプチン25mg群で18.8%（15/80）であり、低血糖の副作用はみられなかった。低血糖以外の主な副作用は腹部膨満感3.8%（3/80）であった。

   プラセボ対照二重盲検比較試験の結果（12週時）

   投与群	HbA1c（JDS値）（%）		空腹時血糖（mg/dL）		食後血糖2時間値（mg/dL）
   	投与前からの変化量注1）	群間差	投与前からの変化量注2）	群間差	投与前からの変化量注2）	群間差
   プラセボ（n=75）	0.05±0.06	-0.82注3） ［-0.98，-0.65］	5.6±25.3	-23.1 ［-30.4，-15.7］	-4.2±42.1	-40.6 ［-53.2，-28.0］
   アログリプチン25mg（n=80）	-0.77±0.06		-17.5±20.7		-44.8±36.0
   注1）患者背景項目で調整した上での調整済み平均値±標準誤差 注2）平均値±標準偏差 注3）p＜0.0001、［　］は両側95%信頼区間

2. 17.1.2 国内第Ⅱ相長期継続投与試験

   上記17.1.1の国内第Ⅱ相用量設定試験に参加した患者を対象にアログリプチンとして25mgを同一用法にて52週間経口投与（97例）した結果、HbA1c（JDS値）の投与前からの変化量（平均値±標準偏差）は-0.63±0.79%であり、安定した血糖コントロールが得られた^23),24)。
   副作用の発現頻度は32.0%（31/97）であり、低血糖の副作用はみられなかった。低血糖以外の主な副作用は腹部膨満4.1%（4/97）であった。

3. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験

   食事療法、運動療法を実施するも血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象にアログリプチンを26週間経口投与（1日1回朝食前）したプラセボ対照二重盲検比較試験の結果は下表のとおりであった²⁵⁾。
   副作用の発現頻度はアログリプチン25mg群で22.7%（30/132）であり、低血糖の副作用はみられなかった。低血糖以外の主な副作用は疲労3.0%（4/132）、末梢性浮腫及び鼻咽頭炎が各2.3%（3/132）であった。

   プラセボ対照二重盲検比較試験の結果（26週時）

   投与群	HbA1c（NGSP値）（%）		空腹時血糖（mg/dL）
   	投与前からの変化量注1）	群間差	投与前からの変化量注1）	群間差
   プラセボ（n=64）	-0.02±0.09	-0.57注2） ［-0.80，-0.35］	11.3±5.2	-27.8注2） ［-40.4，-15.1］
   アログリプチン25mg（n=131）	-0.59±0.07		-16.4±3.7
   注1）患者背景項目で調整した上での調整済み平均値±標準誤差 注2）p＜0.001、［　］は両側95%信頼区間

4. 17.1.4 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

   食事療法、運動療法に加えてα-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、スルホニルウレア系薬剤又はビグアナイド系薬剤を投与するも血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象にアログリプチンを12週間経口投与（1日1回朝食前）した二重盲検比較試験の結果は下表のとおりであった^{26),27),28),29)}。
   副作用の発現頻度はα-グルコシダーゼ阻害剤併用群で8.9%（7/79）、チアゾリジン系薬剤併用群で8.8%（10/113）、スルホニルウレア系薬剤併用群で7.7%（8/104）、ビグアナイド系薬剤併用群で8.3%（8/96）であった。低血糖の副作用発現頻度はチアゾリジン系薬剤併用群で0.9%（1/113）、スルホニルウレア系薬剤併用群で1.9%（2/104）であり、α-グルコシダーゼ阻害剤併用群及びビグアナイド系薬剤併用群ではみられなかった。低血糖以外の主な副作用はチアゾリジン系薬剤併用群で浮腫3.5%（4/113）、ビグアナイド系薬剤併用群で便秘3.1%（3/96）であった。

   α-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、スルホニルウレア系薬剤又はビグアナイド系薬剤との併用試験の結果（12週時）

   投与群	HbA1c（JDS値）（%）
   	投与前からの変化量注1）	群間差
   α-グルコシダーゼ阻害剤併用試験
   α-グルコシダーゼ阻害剤単独投与（n=75）	0.06±0.05	-0.98注2） ［-1.13，-0.84］
   アログリプチン25mg併用投与（n=79）	-0.93±0.05
   チアゾリジン系薬剤併用試験
   チアゾリジン系薬剤単独投与（n=115）	-0.19±0.04	-0.78注2） ［-0.90，-0.66］
   アログリプチン25mg併用投与（n=113）	-0.97±0.04
   スルホニルウレア系薬剤併用試験
   スルホニルウレア系薬剤単独投与（n=103）	0.35±0.06	-1.00注2） ［-1.16，-0.85］
   アログリプチン25mg併用投与（n=104）	-0.65±0.06
   ビグアナイド系薬剤併用試験
   ビグアナイド系薬剤単独投与（n=100）	0.22±0.06	-0.85注2） ［-1.01，-0.70］
   アログリプチン25mg併用投与（n=96）	-0.64±0.06
   注1）患者背景項目で調整した上での調整済み平均値±標準誤差 注2）p＜0.0001、［　］は両側95%信頼区間

5. 17.1.5 国内第Ⅱ／Ⅲ相長期継続投与試験

   上記17.1.4の二重盲検比較試験に参加した患者を対象にアログリプチンとして25mgを同一用法にて52週間投与した結果、HbA1c（JDS値）の投与前からの変化量（平均値±標準偏差）はα-グルコシダーゼ阻害剤併用群（105例）で-0.89±0.66%、チアゾリジン系薬剤併用群（165例）で-0.65±0.66%、スルホニルウレア系薬剤併用群（152例）で-0.58±0.79%、ビグアナイド系薬剤併用群（145例）で-0.58±0.78%であり、安定した血糖コントロールが得られた^{24),30),31),32)}。
   副作用の発現頻度はα-グルコシダーゼ阻害剤併用群で16.2%（17/105）、チアゾリジン系薬剤併用群で25.5%（42/165）、スルホニルウレア系薬剤併用群で17.8%（27/152）、ビグアナイド系薬剤併用群で20.0%（29/145）であった。低血糖の副作用発現頻度は、α-グルコシダーゼ阻害剤併用群で1.0%（1/105）、チアゾリジン系薬剤併用群で0.6%（1/165）、スルホニルウレア系薬剤併用群で5.3%（8/152）、ビグアナイド系薬剤併用群で0.7%（1/145）であった。低血糖以外の主な副作用はチアゾリジン系薬剤併用群で浮腫3.0%（5/165）、糖尿病性網膜症1.8%（3/165）、末梢性浮腫1.8%（3/165）、血圧上昇1.8%（3/165）、ビグアナイド系薬剤併用群で便秘2.8%（4/145）、肝機能異常2.8%（4/145）、血中乳酸増加2.1%（3/145）、白血球数増加2.1%（3/145）、血中尿酸増加2.1%（3/145）であった。

6. 17.1.6 国内第Ⅲ相長期投与試験

   食事療法、運動療法に加えて速効型インスリン分泌促進剤を投与するも血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者67例を対象にアログリプチンとして25mg（ただし腎機能の程度に応じて12.5mgを投与）を同一用法にて52週間経口投与（1日1回朝食前）した結果、HbA1c（JDS値）の投与前からの変化量（平均値±標準偏差）は-0.46±0.96%であり、安定した血糖コントロールが得られた^33),34)。
   副作用の発現頻度は7.5%（5/67）であり、低血糖の副作用はみられなかった。

7. 17.1.7 国内第Ⅲ相二重盲検試験（インスリン製剤併用試験）

   食事療法、運動療法に加えてインスリン製剤［混合型（速効型又は超速効型のインスリン含有率が30%以下）、中間型、持効型溶解のいずれか単剤を使用し、原則として二重盲検期を通して変更しない］を投与するも血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象にアログリプチンを12週間経口投与（1日1回朝食前）した二重盲検期の結果は下表のとおりであった³⁵⁾。
   副作用の発現頻度はアログリプチン25mg併用投与群で17.8%（16/90）であり、低血糖の副作用発現頻度は12.2%（11/90）であった。

   インスリン製剤との併用試験の結果（12週時）

   投与群	HbA1c（JDS値）（%）
   	投与前からの変化量注1）	群間差
   インスリン製剤単独投与（n=89）	-0.29±0.08	-0.66注2） ［-0.82，-0.51］
   アログリプチン25mg併用投与（n=90）	-0.96±0.08
   注1）患者背景項目で調整した上での調整済み平均値±標準誤差 注2）p＜0.0001、［　］は両側95%信頼区間

8. 17.1.8 国内第Ⅲ相長期投与試験（インスリン製剤併用試験）

   二重盲検期終了後、インスリン製剤単独群からアログリプチン25mg併用への切り替え群を含め、アログリプチン25mgの継続投与において、52週にわたって安定した血糖コントロールが得られた（HbA1c（JDS値）の投与前からの変化量（平均値±標準偏差）はインスリン製剤単独群からアログリプチン25mg併用への切り替え投与群（89例）で-1.00±0.80%、アログリプチン25mg継続投与群（90例）で-1.00±0.66%）であった³⁵⁾。
   継続非盲検長期投与期終了までの副作用の発現頻度は、アログリプチン25mg継続投与群で28.9%（26/90）及び切り替え群で27.0%（24/89）であった。低血糖の副作用発現頻度は、アログリプチン25mg継続投与群で21.1%（19/90）、切り替え群で23.6%（21/89）であった。

アログリプチンは食事の経口摂取刺激により腸管から血中に分泌されるグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）を不活性化するジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）活性を阻害することにより、GLP-1の血中濃度を上昇させ、糖濃度依存的に膵臓からのインスリン分泌を促進させる^36),37)。

1. 18.2.1 ヒト血漿中DPP-4活性を選択的に阻害した（IC₅₀値：10nmol/L）（in vitro）³⁸⁾。
2. 18.2.2 健康成人にアログリプチンとして25mgを単回経口投与した時、投与24時間後のDPP-4阻害率は81%であった¹⁾。

食事療法、運動療法を実施するも血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象にアログリプチンとして25mgを12週間経口投与（1日1回朝食前）したプラセボ対照二重盲検比較試験（用量設定試験）において、プラセボ投与群と比べて、活性型GLP-1濃度の有意な増加が認められた²⁾。

1. 18.4.1 食事療法、運動療法を実施するも血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象にアログリプチンとして25mgを12週間投与（1日1回朝食前）したプラセボ対照二重盲検比較試験（用量設定試験）において、プラセボ投与群と比べて、食後血糖の改善が認められた²⁾。
2. 18.4.2 一晩絶食した非肥満2型糖尿病モデル（N-STZ-1.5ラット）及び肥満2型糖尿病モデル（Wistar fattyラット）にアログリプチンを単回投与し、投与1時間後にグルコースを経口投与した糖負荷試験において、耐糖能改善作用が認められた³⁹⁾。