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1. 9.1.1 心不全発症のおそれのある心筋梗塞、狭心症、心筋症、高血圧性心疾患等の心疾患のある患者

   循環血漿量の増加により心不全を発症させるおそれがある。,,

2. 9.1.2 低血糖を起こすおそれのある以下の患者または状態
   • 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全の患者
   • 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態の患者
   • 激しい筋肉運動をしている患者
   • 過度のアルコール摂取者
     ,
3. 9.1.3 腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者

   腸閉塞を起こすおそれがある。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

   投与しないこと,

2. 9.2.2 腎機能障害患者（重篤な腎機能障害患者を除く）

   中等度以上の腎機能障害では、排泄の遅延によりアログリプチンの血中濃度が上昇するおそれがある。,

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   投与しないこと。ピオグリタゾンは主に肝臓で代謝されるため、蓄積するおそれがある。,

2. 9.3.2 肝機能障害患者（重篤な肝機能障害患者を除く）

   ピオグリタゾンは主に肝臓で代謝されるため、蓄積するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ピオグリタゾンについては、ラット器官形成期投与試験では、40mg/kg以上の群で胚・胎児死亡率の高値、出生児の生存率の低値が、ウサギ器官形成期投与試験では、160mg/kg群で親動物の死亡又は流産がそれぞれ1例、胚・胎児死亡率の高値がみられている。また、アログリプチンでは、動物試験（ラット）において、胎盤通過が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。アログリプチン及びピオグリタゾンでは、ラットで乳汁中への移行が報告されている¹⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

これまでのピオグリタゾンの投与量を考慮のうえ、慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。,,,

1. 11.1.1 心不全（頻度不明）

   増悪あるいは発症することがあるので、投与中は観察を十分に行い、浮腫、急激な体重増加、心不全症状・徴候（息切れ、動悸、心胸比増大、胸水等）がみられた場合には投与を中止し、ループ利尿剤等を投与するなど適切な処置を行うこと。特に心不全発症のおそれのある心疾患の患者には注意すること。,,,

2. 11.1.2 浮腫（頻度不明）

   循環血漿量の増加によると考えられる浮腫があらわれることがあるので、観察を十分に行い、浮腫が認められた場合には、減量あるいは中止するなど適切な処置を行うこと。これらの処置によっても症状が改善しない場合には、必要に応じてループ利尿剤（フロセミド等）の投与等を考慮すること。
   なお、女性においてピオグリタゾンによる浮腫の発現が多くみられている［ピオグリタゾン国内臨床試験：男性4.2%（29/687例）、女性12.2%（83/681例）］。また、ピオグリタゾンによる浮腫の発現頻度は、糖尿病性網膜症合併例で10.4%（44/422例）、糖尿病性神経障害合併例で11.4%（39/342例）、糖尿病性腎症合併例で10.6%（30/282例）であり、糖尿病性合併症発症例は非発症例に比べ高い傾向にある。これらの症例にあっては浮腫の発現に特に留意すること。,,,,

3. 11.1.3 肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、AL-P等の著しい上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

4. 11.1.4 低血糖（0.1〜5%未満）

   低血糖があらわれることがある。低血糖症状が認められた場合、本剤あるいは併用している糖尿病用薬を一時的に中止するかあるいは減量するなど慎重に投与すること。なお、DPP-4阻害剤で、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来す例も報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取させるなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤の併用時はブドウ糖を投与すること。,,,,,,

5. 11.1.5 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。

6. 11.1.6 間質性肺炎（頻度不明）

   咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 急性膵炎（頻度不明）

   持続的な激しい腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（頻度不明）
9. 11.1.9 腸閉塞（頻度不明）

   高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

10. 11.1.10 類天疱瘡（頻度不明）

    水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11. 11.1.11 胃潰瘍の再燃

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 海外で実施した糖尿病患者を対象とした疫学研究（10年間の大規模コホート研究）において、ピオグリタゾンの膀胱癌の発生リスクに統計学的な有意差は認められなかったが、膀胱癌の発生リスク増加の可能性を示唆する疫学研究も報告されている^2),3),4),5)。

1. 15.2.1 ラット及びマウスにピオグリタゾンを24ヵ月間強制経口投与した試験では、ラット雄の3.6mg/kg/日以上の群に膀胱腫瘍がみられた。
2. 15.2.2 家族性大腸腺腫症（familial adenomatous polyposis：FAP）のモデル動物であるMinマウスにピオグリタゾンの類薬（トログリタゾン及びロシグリタゾン）を経口投与したところ、結腸腫瘍の数及び大きさを増大させたとの報告がある^6),7)。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人（31例）にアログリプチン/ピオグリタゾンとして25mg/30mg（配合錠投与）又はアログリプチンとして25mg及びピオグリタゾンとして30mg（単剤併用投与）をクロスオーバー法により1日1回絶食下で単回経口投与した時のアログリプチン未変化体及びピオグリタゾン未変化体の血漿中濃度推移は以下のとおりであり、生物学的同等性が認められた⁸⁾。

   

   

   　
   また、配合錠投与時のアログリプチン未変化体、ピオグリタゾン未変化体及び活性代謝物（M-Ⅱ〜Ⅳ）の薬物動態学的パラメータは下表のとおりであった。

   アログリプチンの薬物動態学的パラメータ

   測定物質	Cmax（ng/mL）	Tmax（h）	AUC0-inf（ng・h/mL）	T1/2（h）
   未変化体	135.6±32.9	2.1±2.0	1,800.2±227.6	18.3±2.8
   （平均値±標準偏差）

   ピオグリタゾンの薬物動態学的パラメータ

   測定物質	Cmax（ng/mL）	Tmax（h）	AUC0-inf（ng・h/mL）	T1/2（h）
   未変化体	1,215.7±373.0	2.8±1.4	13,201.7±3,332.1	9.2±7.1
   M-Ⅱ	38.6±13.6	7.4±2.2	1,136.6±463.7	15.6±7.8
   M-Ⅲ	233.3±62.3	16.1±5.3	12,521.6±3,211.4	29.8±8.1
   M-Ⅳ	561.7±129.4	15.2±3.6	30,022.8±6,913.9	28.3±6.4
   （平均値±標準偏差）

   なお、Wistar fattyラットで調べた血糖低下作用において、ピオグリタゾンの代謝物M-Ⅱ～Ⅳの活性は未変化体より弱かった。

健康成人（11例）にアログリプチン/ピオグリタゾンとして25mg/30mgを食後経口投与した時、絶食下投与と比較してアログリプチンのC_maxは16.5%増加、AUCは6.5%減少、ピオグリタゾンのC_maxは20.9%増加、AUCは1.6%減少した⁹⁾。

［¹⁴C］アログリプチンを0.01〜10μg/mLの濃度でヒト血漿に添加した時の蛋白結合率は、28.2〜38.4%であった（in vitro）¹⁰⁾。
［¹⁴C］ピオグリタゾンをヒトの血清、4%ヒト血清アルブミン溶液に添加した時の蛋白結合率は、いずれも98%以上であった（in vitro）¹¹⁾。

アログリプチンはCYP2D6によりN-脱メチル化体の活性代謝物M-Iに、また、N-アセチル化により非活性代謝物M-Ⅱに代謝されるが、M-I及びM-ⅡのAUCはそれぞれ血漿中アログリプチンの1%未満及び6%未満であり、いずれも微量代謝物であった^12),13)。
また、アログリプチンはCYP3A4/5に対して弱い阻害作用と弱い誘導作用を示したが、CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6を阻害せず、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19を誘導しなかった（in vitro）¹⁴⁾。
ピオグリタゾンはCYP1A1、CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4の複数の分子種が関与しエーテル部の開裂、エチレン部分の酸化、エチル基の酸化などを受けてM-I〜Ⅵに代謝される¹⁵⁾。また、ピオグリタゾンはCYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4にほとんど影響を与えなかった（in vitro）¹⁶⁾。

1. 16.5.1 尿中排泄

   健康成人（8例）にアログリプチンとして25mgを1日1回7日間反復経口投与した時、投与216時間後までのアログリプチンの累積尿中排泄率は72.8%であった¹⁷⁾。また、健康成人（8例）にアログリプチンとして25mgを単回経口投与した時の腎クリアランスは10.7L/h（178mL/min）であり、アログリプチンの尿中排泄には、能動的な尿細管分泌の関与が示唆される^18),19)。
   健康成人（14例）に空腹時にピオグリタゾンとして1回30mgを単回経口投与した時、尿中には主としてM-IV〜VIが排泄され、投与後48時間までの累積尿中排泄率は約30%であった²⁰⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害者

   腎機能の程度が異なる成人にアログリプチンとして50mgを単回経口投与した時^注1）のAUCは、年齢と性別を対応させた健康成人と比較して、中等度腎機能障害者（Ccr=30〜50mL/min、6例）では2.1倍、高度腎機能障害者（Ccr＜30mL/min、6例）では3.2倍、末期腎不全罹患者（6例）では3.8倍増加した。また、アログリプチンは血液透析3時間後に投与量の7.2%が除去された²¹⁾（外国人データ）。,,,,
   注1）アログリプチン安息香酸塩単剤の国内承認用量はアログリプチンとして25mgである。

2. 16.6.2 肝機能障害者

   中等度肝機能障害者（Child-Pugh^注2）スコアが7〜9、8例）及び健康成人（8例）にアログリプチンとして25mgを単回経口投与した時、中等度肝機能障害者のC_max、AUCは、健康成人と比較してそれぞれ7.7%、10.1%減少した²²⁾（外国人データ）。,,
   注2）ビリルビン、アルブミン、PT又はINR、肝性脳症、腹水症の状態からスコア化する分類

3. 16.6.3 高齢者

   健康な高齢者（65歳以上85歳以下、8例）及び非高齢者（20歳以上35歳以下、8例）にアログリプチンとして25mgを単回経口投与した時、高齢者のC_max、AUCは、非高齢者と比較してそれぞれ47.7%、30.3%増加した²³⁾。,

1. 16.7.1 アログリプチンとピオグリタゾン

   健康成人（30例）にピオグリタゾン（CYP2C8基質）として45mg及びアログリプチンとして25mgを1日1回12日間反復投与した時（3×3クロスオーバー試験）、ピオグリタゾン及びアログリプチンのC_max、AUCに併用投与による影響はみられなかった²⁴⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 アログリプチンとその他の薬剤

   アログリプチンとゲムフィブロジル（CYP2C8、CYP2C9阻害剤）、フルコナゾール（CYP2C9阻害剤）、ケトコナゾール（CYP3A4阻害剤）、シクロスポリン（P-糖蛋白阻害剤）、カフェイン（CYP1A2基質）、ワルファリン（CYP1A2基質、CYP2C9基質、CYP3A4基質）、グリベンクラミド（CYP2C9基質）、トルブタミド（CYP2C9基質）、デキストロメトルファン（CYP2D6基質）、ミダゾラム（CYP3A4基質）、アトルバスタチン（CYP3A4基質）、エチニルエストラジオール（CYP3A4基質）、ノルエチンドロン（CYP3A4基質）、フェキソフェナジン（P-糖蛋白基質）、ジゴキシン（P-糖蛋白基質、腎排泄）、メトホルミン又はシメチジン（腎排泄）、ボグリボース^注3)との薬物間相互作用を検討したが、いずれも併用投与の影響はみられなかった^{25),26),27),28),29),30),31),32),33),34)}（外国人データ）。
   注3）ボグリボースのみ日本人データ

3. 16.7.3 ピオグリタゾンとその他の薬剤

   ピオグリタゾンとグリベンクラミド（CYP2C9基質）、グリクラジド（CYP2C9基質）、メトホルミン（腎排泄）又はボグリボースとの薬物間相互作用を検討したが、いずれも併用投与の影響はみられなかった^35),36),37)。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相検証試験（二重盲検比較試験）

   食事療法、運動療法に加えてピオグリタゾンを投与するも血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象に、アログリプチンとして25mgを12週間経口併用投与（1日1回朝食前）した二重盲検比較試験の結果は下表のとおりであった³⁸⁾。
   副作用発現頻度はアログリプチン25mg併用投与群で8.8%（10/113）であり、低血糖の副作用発現頻度は0.9%（1/113）であった。主な副作用は、浮腫3.5%（4/113）であった。

   ピオグリタゾンとの併用試験の結果（12週時）

   投与群	HbA1c（JDS値）（%）		空腹時血糖（mg/dL）		食後血糖2時間値（mg/dL）
   	投与前からの変化量注1）	群間差	投与前からの変化量注2）	群間差	投与前からの変化量注2）	群間差
   ピオグリタゾン単独投与（n=115）注4）	-0.19±0.04	-0.78注3） ［-0.90，-0.66］	-2.4±26.8	-16.5 ［-22.8，-10.2］	-4.5±48.1	-37.0 ［-48.6，-25.3］
   アログリプチン25mg併用投与（n=113）注4）	-0.97±0.04		-18.9±21.0		-41.5±39.3
   注1）患者背景項目で調整した上での調整済み平均値±標準誤差、LOCF法（Last observation carried forward法） 注2）平均値±標準偏差、LOCF法 注3）p＜0.0001、［　］は両側95%信頼区間 注4）解析対象集団の例数

2. 17.1.2 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（長期継続投与試験）

   上記17.1.1の二重盲検比較試験に参加した患者を対象にアログリプチンとして25mgを同一用法にて52週間経口投与した結果、HbA1c（JDS値）の投与前からの変化量^注1）は-0.65±0.66%（165例、平均値±標準偏差）であり、安定した血糖コントロールが得られた³⁹⁾。
   注1）LOCF法
   副作用発現頻度は25.5%（42/165）であり、低血糖の副作用発現頻度は0.6%（1/165）であった。主な副作用は、浮腫3.0%（5/165）、糖尿病性網膜症、末梢性浮腫、血圧上昇が各1.8%（3/165）であった。

1. 17.2.1 製造販売後臨床試験

   食事療法、運動療法に加えてアログリプチンとして25mgを投与するも血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象に、ピオグリタゾンとして15mg又は30mgを16週間併用経口投与（1日1回朝食前又は朝食後）した二重盲検比較試験の結果は下表のとおりであった⁴⁰⁾。
   副作用発現頻度はピオグリタゾン15mg併用投与群で13.0%（9/69）、ピオグリタゾン30mg併用投与群で19.4%（14/72）であり、低血糖の副作用はみられなかった。主な副作用は、ピオグリタゾン15mg併用投与群で体重増加4.3%（3/69）、ピオグリタゾン30mg併用投与群で浮腫6.9%（5/72）、末梢性浮腫5.6%（4/72）及び体重増加4.2%（3/72）であった。

   ピオグリタゾンとの併用試験の結果（16週時）

   投与群	HbA1c（NGSP値）（%）		空腹時血糖（mg/dL）
   	投与前からの変化量注1）	群間差	投与前からの変化量注2）	群間差
   アログリプチン25mg単独投与（n=69）注4）	0.00±0.08	―	-1.9±26.0	―
   ピオグリタゾン15mg併用投与（n=69）注4）	-0.80±0.08	-0.80注3） ［-1.03，-0.57］	-22.5±36.5	-20.6 ［-31.4，-9.9］
   ピオグリタゾン30mg併用投与（n=72）注4）	-0.90±0.08	-0.90注3） ［-1.13，-0.67］	-31.0±26.7	-29.1 ［-37.9，-20.3］
   注1）患者背景項目で調整した上での調整済み平均値±標準誤差、LOCF法 注2）平均値±標準偏差、LOCF法 注3）p＜0.0001、［　］は両側95%信頼区間 注4）解析対象集団の例数

• 〈アログリプチン〉

  アログリプチンは食事の経口摂取刺激により腸管から血中に分泌されるグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）を不活性化するジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）活性を阻害することにより、GLP-1の血中濃度を上昇させ、糖濃度依存的に膵臓からのインスリン分泌を促進させる^41),42)。

• 〈ピオグリタゾン〉

  ピオグリタゾンはインスリン受容体のインスリン結合部以降に作用してインスリン抵抗性を軽減し、肝における糖産生を抑制し、末梢組織における糖利用を高め血糖を低下させる。この作用は、インスリン抵抗性の主因である細胞内インスリン情報伝達機構を正常化することによると推測される^43),44)。

1. 18.2.1 アログリプチンはヒト血漿中DPP-4活性を選択的に阻害した（IC₅₀値：10nmol/L）（in vitro）⁴⁵⁾。
2. 18.2.2 健康成人にアログリプチンとして25mgを単回経口投与した時、投与24時間後のDPP-4阻害率は81%であった¹⁸⁾。

食事療法、運動療法を実施するも血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象にアログリプチンとして25mgを12週間経口投与（1日1回朝食前）したプラセボ対照二重盲検比較試験（用量設定試験）において、プラセボ投与群と比べて、活性型GLP-1濃度の有意な増加が認められた⁴⁶⁾。

1. 18.4.1 食事療法、運動療法を実施するも血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象にアログリプチンとして25mgを12週間経口投与（1日1回朝食前）したプラセボ対照二重盲検比較試験（用量設定試験）において、プラセボ投与群と比べて、食後血糖の改善が認められた⁴⁶⁾。
2. 18.4.2 一晩絶食した非肥満2型糖尿病モデル（N-STZ-1.5ラット）及び肥満2型糖尿病モデル（Wistar fattyラット）にアログリプチンを単回経口投与し、投与1時間後にグルコースを経口投与した糖負荷試験において、耐糖能改善作用が認められた⁴⁷⁾。
3. 18.4.3 顕著な膵疲弊を呈する肥満2型糖尿病モデル（雄db/dbマウス）において、アログリプチン及びピオグリタゾンを3週間混餌併用投与した時、HbA1cの相加的な低下、血漿グルコース濃度の相乗的な低下が認められた。また、3週間混餌投与後の膵インスリン含量にも相乗的な増加が認められた^48),49)。

1. 18.5.1 インスリン抵抗性を有し、肥満型糖尿病であるWistar fattyラット及び肥満であるZucker fattyラットにピオグリタゾンを14日間投与し、20時間絶食後にインスリンを投与したところ、インスリン投与後の血糖低下の増強が認められた⁵⁰⁾。
2. 18.5.2 ピオグリタゾンは肥満型糖尿病であるKKA^yマウスの横隔膜のグリコーゲン画分及び副睾丸周囲脂肪組織の総脂肪画分へのインスリン刺激時の糖取り込みを増加させた⁵¹⁾。
3. 18.5.3 ピオグリタゾンは肥満型糖尿病であるWistar fattyラットの肝からの糖産生を抑制し、末梢組織における糖の利用を高めた⁵²⁾。

ピオグリタゾンはWistar fattyラットの後肢ヒラメ筋において、インスリンの作用（グリコーゲン合成及び解糖亢進作用）を増強した（ex vivo）⁵³⁾。また、Wistar fattyラットの副睾丸周囲脂肪組織由来の単離脂肪細胞において、インスリンの作用（グルコース酸化及び総脂質合成亢進作用）を増強した（ex vivo）⁵⁴⁾。

ピオグリタゾンはWistar fattyラットにおいて、肝におけるグルコキナーゼの活性を亢進し、グルコース-6-ホスファターゼの活性を低下させ、糖産生を抑制した（in vivo）⁵⁵⁾。

ピオグリタゾンはWistar fattyラットの骨格筋において、低下したインスリン受容体及びインスリン受容体基質のリン酸化を正常化し、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼの活性を亢進させた（in vivo）⁵⁶⁾。

ピオグリタゾンはWistar fattyラットに認められる骨格筋TNF-α産生亢進を抑制し、これと並行して高血糖を軽減した（in vivo）⁵⁷⁾。

ピオグリタゾンはインスリン抵抗性を有する肥満型2型糖尿病モデル動物（KKA^yマウス、Wistar fattyラット）において、高血糖及び高インスリン血症を軽減した。一方、インスリン欠乏の1型糖尿病モデル動物（ストレプトゾシン糖尿病ラット）の高血糖、正常ラット（Sprague-Dawleyラット）の正常血糖には作用を示さなかった^58),59)。

インスリン抵抗性を有し、耐糖能異常を示すWistar fattyラット及びZucker fattyラットにピオグリタゾンを10〜12日間投与し、20時間絶食後にグルコースを経口投与したところ、グルコース投与後の血漿グルコース上昇の抑制及びインスリン過剰分泌の軽減が認められた^60),61)。