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1. 9.1.1 低血糖を起こすおそれのある以下の患者または状態
   • 不規則な食事摂取、食事摂取量の不足
   • 激しい筋肉運動をしている患者
     ,
2. 9.1.2 感染症

   メトホルミンにより乳酸アシドーシスを起こすおそれがある。,

3. 9.1.3 腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者

   アログリプチンにより腸閉塞を起こすおそれがある。

腎臓における排泄が減少しメトホルミンの血中濃度が上昇するため、乳酸アシドーシス等の発現リスクが高くなる可能性がある。また、アログリプチンの血中濃度が上昇する。,,,,

1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者（eGFR 30mL/min/1.73m²未満）又は透析患者（腹膜透析を含む）

   投与しないこと。

2. 9.2.2 中等度の腎機能障害のある患者（eGFR 30mL/min/1.73m²以上60mL/min/1.73m²未満）

   本剤を使用せず、各単剤の併用を検討すること。,

3. 9.2.3 軽度の腎機能障害のある患者（eGFR 60mL/min/1.73m²以上90mL/min/1.73m²未満）

肝臓における乳酸の代謝能が低下し、乳酸アシドーシスの発現リスクが高くなる可能性がある。,,,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   投与しないこと。

2. 9.3.2 軽度～中等度の肝機能障害のある患者

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。メトホルミンでは、動物試験（ラット、ウサギ）で胎児への移行が認められており、一部の動物試験（ラット）で催奇形作用が報告されている²⁾。また、妊婦は乳酸アシドーシスを起こしやすい。アログリプチンでは、動物試験（ラット）において、胎盤通過が報告されている。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。メトホルミン及びアログリプチンでは、動物試験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

高齢者では、腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい。これらの状態では乳酸アシドーシスを起こしやすいので、以下の点に注意すること。,,,,,,,

• 本剤の投与開始前、投与中は定期的に、特に慎重な経過観察が必要な場合にはより頻回に腎機能や肝機能を確認すること。メトホルミンはほとんど代謝されず、未変化体のまま尿中に排泄される。また、肝機能の低下により乳酸の代謝能が低下する。
• 腎機能や脱水症状等患者の状態に十分注意して投与の中止を検討すること。特に75歳以上の高齢者では、メトホルミンによる乳酸アシドーシスが多く報告されており、予後も不良であることが多いため、本剤投与の適否をより慎重に判断すること。
• 血清クレアチニン値が正常範囲内であっても、年齢によっては実際の腎機能が低下していることがあるので、eGFR等も考慮して、慎重に患者の状態を観察すること。

1. 11.1.1 乳酸アシドーシス（頻度不明）

   血中乳酸値の上昇、乳酸/ピルビン酸比の上昇、血液pHの低下等を示す。予後不良のことが多い。一般的に発現する臨床症状は様々であるが、胃腸症状、倦怠感、筋肉痛、過呼吸等の症状がみられることが多く、これらの症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、必要な検査を行うこと。なお、乳酸アシドーシスの疑いが大きい場合には、乳酸の測定結果等を待つことなく適切な処置を行うこと。,,,,,,,,,,,,,,,

2. 11.1.2 低血糖（頻度不明）

   低血糖があらわれることがある。DPP-4阻害剤で、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来す例も報告されている。低血糖症状（初期症状：脱力感、高度の空腹感、発汗等）が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取させるなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤の併用時はブドウ糖を投与すること。,,,,,

3. 11.1.3 急性膵炎（頻度不明）

   持続的な激しい腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、AL-P等の著しい上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

5. 11.1.5 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（頻度不明）
6. 11.1.6 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。

7. 11.1.7 腸閉塞（頻度不明）

   高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 間質性肺炎（頻度不明）

   咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 類天疱瘡（頻度不明）

   水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

本剤とオルメサルタン メドキソミル製剤等との一包化は避けること。一包化して高温高湿度条件下にて保存した場合、本剤が変色することがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人（32例）にアログリプチン/メトホルミン塩酸塩として25mg/500mg配合錠とアログリプチン25mg及びメトホルミン塩酸塩として500mg（単剤併用）をクロスオーバー法により絶食下で単回経口投与した時のアログリプチン及びメトホルミンの血漿中濃度推移及び薬物動態学的パラメータは以下のとおりであり、生物学的同等性が認められた³⁾。

   

   アログリプチンの薬物動態学的パラメータ

   	Cmax（ng/mL）	Tmax（h）	AUC0-72（ng・h/mL）	T1/2（h）
   アログリプチン（配合錠）	122.3（29.25）	3.00（1.50，6.00）	1,280.2（146.69）	18.50（3.06）
   アログリプチン（単剤併用）	120.1（22.95）	3.00（1.00，4.00）	1,264.6（148.14）	18.31（3.40）
   平均値（標準偏差）、ただし、Tmaxは中央値（最小値，最大値）、n=32

   メトホルミンの薬物動態学的パラメータ

   	Cmax（ng/mL）	Tmax（h）	AUC0-48（ng・h/mL）	T1/2（h）
   メトホルミン（配合錠）	1,722.5（373.66）	2.50（1.00，4.00）	10,624.4（1,933.78）	4.61（0.62）
   メトホルミン（単剤併用）	1,700.9（309.21）	3.00（1.50，4.00）	10,690.3（1,710.52）	5.37（3.86）
   平均値（標準偏差）、ただし、Tmaxは中央値（最小値，最大値）、n=32

健康成人（12例）にアログリプチン/メトホルミン塩酸塩として25mg/500mg配合錠を絶食下又は朝食開始30分後に単回経口投与した時、アログリプチンのC_max、AUC_0-infは絶食下投与と比較して食後投与でそれぞれ12.5%増加、1.4%減少し、メトホルミンのC_max、AUC_0-infは絶食下投与と比較して食後投与でそれぞれ14.1%減少、1.8%減少した⁴⁾。

［¹⁴C］アログリプチンを0.01〜10μg/mLの濃度でヒト血漿に添加した時の蛋白結合率は、28.2〜38.4%であった（in vitro）⁵⁾。

アログリプチンはCYP2D6によりN-脱メチル化体の活性代謝物M-Ⅰに、また、N-アセチル化により非活性代謝物M-Ⅱに代謝されるが、M-Ⅰ及びM-ⅡのAUCはそれぞれ血漿中アログリプチンの1%未満及び6%未満であり、いずれも微量代謝物であった^6),7)。
また、アログリプチンはCYP3A4/5に対して弱い阻害作用と弱い誘導作用を示したが、CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6を阻害せず、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19を誘導しなかった（in vitro）⁸⁾。
メトホルミンはヒト体内では代謝されず、また、チトクロームP450 1A2、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4に影響を与えなかった（in vitro）⁹⁾。

健康成人（12例）にアログリプチン/メトホルミン塩酸塩として25mg/500mg配合錠を絶食下又は朝食開始30分後に単回経口投与した時、投与72時間後までのアログリプチンの累積尿中排泄率は、それぞれ73.7%、74.5%であった。また、投与48時間後までのメトホルミンの累積尿中排泄率は、それぞれ50.6%、50.1%であった⁴⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能の程度が異なる成人にアログリプチンとして50mgを単回経口投与した時^注1）のAUCは、年齢と性別を対応させた健康成人と比較して、中等度腎機能障害者（Ccr=30〜50mL/min、6例）では2.1倍、高度腎機能障害者（Ccr＜30mL/min、6例）では3.2倍、末期腎不全罹患者（6例）では3.8倍増加した。また、アログリプチンは血液透析3時間後に投与量の7.2%が除去された¹⁰⁾（外国人データ）。,,,
   注1）本剤はアログリプチンとして25mg/メトホルミン塩酸塩500mgの配合剤である。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   中等度肝機能障害者（Child-Pugh^注2）スコアが7〜9、8例）及び健康成人（8例）にアログリプチンとして25mgを単回経口投与した時、中等度肝機能障害者のC_max、AUCは、健康成人と比較してそれぞれ7.7%、10.1%減少した¹¹⁾（外国人データ）。
   注2）ビリルビン、アルブミン、PT又はINR、肝性脳症、腹水症の状態からスコア化する分類

3. 16.6.3 高齢者

   健康な高齢者（65歳以上85歳以下、8例）及び非高齢者（20歳以上35歳以下、8例）にアログリプチンとして25mgを単回経口投与した時、高齢者のC_max、AUCは、非高齢者と比較してそれぞれ47.7%、30.3%増加した¹²⁾。

1. 16.7.1 アログリプチンとメトホルミン

   健康成人（17例）にアログリプチンとして100mgを1日1回及びメトホルミン塩酸塩として1,000mgを1日2回6日間反復経口併用投与した時^注1）（3×3クロスオーバー試験）、アログリプチンのC_max及びAUCに併用投与による影響はみられなかった。一方、メトホルミンのC_maxに影響はみられず、AUCは単独投与時に比較して18.9%増加した¹³⁾（外国人データ）。
   注1）本剤はアログリプチンとして25mg/メトホルミン塩酸塩500mgの配合剤である。

2. 16.7.2 アログリプチンとその他の薬剤

   アログリプチンとピオグリタゾン（CYP2C8基質）、ゲムフィブロジル（CYP2C8、CYP2C9阻害剤）、フルコナゾール（CYP2C9阻害剤）、ケトコナゾール（CYP3A4阻害剤）、シクロスポリン（P-糖蛋白阻害剤）、カフェイン（CYP1A2基質）、ワルファリン（CYP1A2基質、CYP2C9基質、CYP3A4基質）、グリベンクラミド（CYP2C9基質）、トルブタミド（CYP2C9基質）、デキストロメトルファン（CYP2D6基質）、ミダゾラム（CYP3A4基質）、アトルバスタチン（CYP3A4基質）、エチニルエストラジオール（CYP3A4基質）、ノルエチンドロン（CYP3A4基質）、フェキソフェナジン（P-糖蛋白基質）、ジゴキシン（P-糖蛋白基質、腎排泄）又はシメチジン（腎排泄）、ボグリボース^注3）との薬物間相互作用を検討したが、いずれも併用投与の影響はみられなかった^{14),15),16),17),18),19),20),21),22),23),24)}（外国人データ）。
   注3）ボグリボースのみ日本人データ

3. 16.7.3 メトホルミンとその他の薬剤
   1. (1) メトホルミンとシメチジン

      健康成人（7例）にメトホルミン塩酸塩として250mgを1日1回及びシメチジンとして400mgを1日2回併用経口投与した時^注1）、シメチジンの薬物動態には併用投与による影響がみられなかったが、メトホルミンのAUCが約50%増加した²⁵⁾（外国人データ）。
      注1）本剤はアログリプチンとして25mg/メトホルミン塩酸塩500mgの配合剤である。

   2. (2) メトホルミンとドルテグラビル

      健康成人（30例）に対しメトホルミン塩酸塩とドルテグラビル50mg/日又は100mg/日を併用して反復経口投与した時^注1）、メトホルミンのC_maxがそれぞれ66%及び111%上昇し、AUCがそれぞれ79%及び145%増加した²⁶⁾。
      注1）本剤はアログリプチンとして25mg/メトホルミン塩酸塩500mgの配合剤である。

   3. (3) メトホルミンとバンデタニブ

      健康成人（13例）に対しメトホルミン塩酸塩とバンデタニブを併用して単回経口投与した時^注1）、メトホルミンのC_max及びAUC_0-∞がそれぞれ50%及び74%増加し、腎クリアランスが52%減少した²⁷⁾。
      注1）本剤はアログリプチンとして25mg/メトホルミン塩酸塩500mgの配合剤である。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相検証試験（二重盲検比較試験）

   食事療法、運動療法に加えてメトホルミン塩酸塩として250mgを1日2回又は3回を12週間経口投与するも血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象にアログリプチンとして25mgを1日1回、12週間併用経口投与した二重盲検比較試験の結果は下表のとおりであった²⁸⁾。

   HbA1c（NGSP値）の投与前値及び治療期終了時の投与前からの変化量

   投与群	HbA1c（NGSP値）（%）
   	投与前値注1）	投与前からの変化量注2）
   メトホルミン塩酸塩単独投与（n=100）	8.00（0.856）	0.22（0.056）
   アログリプチン25mg1日1回併用投与（n=96）	8.02（0.732）	-0.64（0.057）
   注1）平均値（標準偏差） 注2）治療期終了時（12週）のHbA1c変化量を従属変数、観察期終了時（0週）のメトホルミンの1日投与量（500mg/日又は750mg/日）、観察期終了時（0週）のHbA1c、投与群を独立変数とした共分散分析モデルに基づいて算出した調整済み平均値（標準誤差） n：解析対象集団の例数

   治療期終了時のHbA1c（NGSP値）の投与前からの変化量の投与群間差

   投与前からの変化量の投与群間差注1）	HbA1c（NGSP値）（%）
   	点推定値	両側95%信頼区間
   		下限	上限
   アログリプチン25mg1日1回併用投与－メトホルミン塩酸塩単独投与	-0.86	-1.015	-0.702
   注1）治療期終了時（12週）のHbA1c変化量を従属変数、観察期終了時（0週）のメトホルミンの1日投与量（500mg/日又は750mg/日）、観察期終了時（0週）のHbA1c、投与群を独立変数とした共分散分析モデルに基づいて算出した調整済み平均値の投与群間差

   治療期終了時（12週）のHbA1c変化量について、上述の共分散分析モデルを適用し、対比検定を行った結果、メトホルミン単独群に対し25mg併用群において有意な差がみられた（p＜0.0001）。
   副作用発現頻度は25mg併用群で8.3%（8/96）であり、低血糖の副作用はみられなかった。主な副作用は便秘3.1%（3/96）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（長期継続投与試験）

   アログリプチンとして25mgを1日1回、メトホルミン塩酸塩として250mgを1日2回又は3回、12週間併用経口投与した2型糖尿病患者を対象に、さらに、アログリプチンとして25mgを1日1回、メトホルミン塩酸塩として250mgを1日2回又は3回、40週間継続併用経口投与した非盲検試験の結果は下表のとおりであった²⁹⁾。

   HbA1c（NGSP値）の投与前値及び治療期終了時の投与前からの変化量

   投与群	HbA1c（NGSP値）（%）
   	投与前値注1）	投与前からの変化量注1）
   アログリプチン25mg1日1回、メトホルミン塩酸塩250mg1日2回又は3回併用投与（n=145）	8.09（0.852）	-0.59（0.787）
   注1）平均値（標準偏差） n：解析対象集団の例数

   副作用発現頻度は25mg併用群で20.0%（29/145）であり、低血糖の副作用発現頻度は0.7%（1/145）であった。主な副作用は、便秘、肝機能異常が各2.8%（4/145）、血中乳酸増加、白血球数増加、血中尿酸増加が各2.1%（3/145）であった。

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相検証試験（二重盲検比較試験）

   食事療法、運動療法に加えてアログリプチンとして25mgを1日1回12週間経口投与するも血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象にメトホルミン塩酸塩として500mgを1日1回又は250mgを1日2回、24週間経口併用投与した二重盲検比較試験の結果は下表のとおりであった³⁰⁾。

   HbA1c（NGSP値）の投与前値及び治療期終了時の投与前からの変化量

   投与群	HbA1c（NGSP値）（%）
   	投与前値注1）	投与前からの変化量注2）
   アログリプチン単独投与（n=71）	7.77（0.780）	0.16（0.072）
   メトホルミン塩酸塩500mg1日1回併用投与（n=152）	7.82（0.820）	-0.49（0.049）
   メトホルミン塩酸塩250mg1日2回併用投与（n=151）	7.89（0.791）	-0.60（0.049）
   注1）平均値（標準偏差） 注2）治療期終了時（24週）のHbA1c変化量を従属変数、観察期終了時（0週）のHbA1c、投与群を独立変数とした共分散分析モデルに基づいて算出した調整済み平均値（標準誤差） n：解析対象集団の例数

   治療期終了時のHbA1c（NGSP値）の投与前からの変化量の投与群間差

   投与前からの変化量の投与群間差注1）	HbA1c（NGSP値）（%）
   	点推定値	両側95%信頼区間
   		下限	上限
   メトホルミン塩酸塩500mg1日1回併用投与－アログリプチン単独投与	-0.65	-0.821	-0.480
   メトホルミン塩酸塩500mg1日1回併用投与－メトホルミン塩酸塩250mg1日2回併用投与	0.11	-0.026	0.247
   注1）治療期終了時（24週）のHbA1c変化量を従属変数、観察期終了時（0週）のHbA1c、投与群を独立変数とした共分散分析モデルに基づいて算出した調整済み平均値（標準誤差）

   治療期終了時（24週）のHbA1c変化量について、上述の共分散分析モデルを適用し、メトホルミン塩酸塩500mg 1日1回併用群とアログリプチン単独群の比較及びメトホルミン塩酸塩500mg 1日1回併用投与群とメトホルミン塩酸塩250mg 1日2回併用投与群の比較を行った結果、メトホルミン塩酸塩500mg 1日1回併用群のアログリプチン単独群に対する優越性及びメトホルミン塩酸塩500mg 1日1回併用投与群のメトホルミン塩酸塩250mg 1日2回併用投与群に対する非劣性（非劣性の許容限界値：0.30%）が検証された。
   副作用発現頻度は、メトホルミン塩酸塩500mg 1日1回併用投与群で2.6%（4/152）であり、低血糖の副作用はみられなかった。

• 〈アログリプチン〉

  アログリプチンは食事の経口摂取刺激により腸管から血中に分泌されるグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）を不活性化するジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）活性を阻害することにより、GLP-1の血中濃度を上昇させ、糖濃度依存的に膵臓からのインスリン分泌を促進させる^31),32)。

• 〈メトホルミン〉

  メトホルミン塩酸塩は膵β細胞のインスリン分泌を介することなく血糖降下作用を示す。以下のものが血糖降下作用の主要な作用として提唱されている³³⁾。

  • 肝での糖新生抑制
  • 末梢での糖利用促進
  • 腸管からのグルコース吸収抑制

1. 18.2.1 アログリプチンはヒト血漿中DPP-4活性を選択的に阻害した（IC₅₀値：10nmol/L）（in vitro）³⁴⁾。
2. 18.2.2 健康成人にアログリプチンとして25mgを単回経口投与した時、投与24時間後のDPP-4阻害率は81%であった³⁵⁾。

食事療法、運動療法を実施するも血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象にアログリプチンとして25mgを12週間経口投与（1日1回朝食前）したプラセボ対照二重盲検比較試験（用量設定試験）において、プラセボ投与群と比べて、活性型GLP-1濃度の有意な増加が認められた³⁶⁾。

1. 18.4.1 食事療法、運動療法を実施するも血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象にアログリプチンとして25mgを12週間経口投与（1日1回朝食前）したプラセボ対照二重盲検比較試験（用量設定試験）において、プラセボ投与群と比べて、食後血糖の改善が認められた³⁶⁾。
2. 18.4.2 一晩絶食した非肥満2型糖尿病モデル（N-STZ-1.5ラット）及び肥満2型糖尿病モデル（Wistar fattyラット）にアログリプチンを単回経口投与し、投与1時間後にグルコースを経口投与した糖負荷試験において、耐糖能改善作用が認められた³⁷⁾。

メトホルミン塩酸塩は各種動物（マウス³⁸⁾、ラット^39),40)、ウサギ⁴⁰⁾等）において血糖低下作用を示す。この血糖低下作用はエタノール（ウサギ⁴¹⁾）、クロルプロマジン、クロルプロチキセン（ラット³⁹⁾）により抑制され、水素化麦角アルカロイド（ウサギ⁴²⁾）により増強された。