医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 心障害のある患者

   類薬で心不全のある患者に悪影響を及ぼしたとの報告がある。

肝機能が悪化するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ウサギを用いた胎児の器官形成期経口投与試験の600mg/kg（臨床用量の約30倍）で流産、ラットを用いた周産期及び授乳期経口投与試験の2000mg/kg（臨床用量の約100倍）で出生児の発育抑制がみられている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

減量するなど注意すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、Al-P、LDHの上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある。

2. 11.1.2 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男子に本剤5mL（フドステインとして400mg）を絶食時（投与12時間前より絶食）に単回経口投与した時の血漿中未変化体濃度は、投与後0.57時間で最高値12.60μg/mLに達し、2.9時間の半減期で消失した。

   健康成人男子（絶食時）に本剤5mL（フドステインとして400mg）を単回経口投与した時の血漿中未変化体の薬物動態パラメータ

   	Cmax （μg/mL）	Tmax （h）	t1/2z （h）	AUC0-∞ （μg・h/mL）
   絶食時投与 （n=22）	12.60±4.14	0.57±0.31	2.9±0.7	27.63±4.72
   t1/2z：最終相の消失半減期 （平均値±標準偏差）

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男子にフドステインの錠剤（フドステインとして400mg）を食後及び絶食時（投与12時間前より絶食）単回経口投与した時の血漿中未変化体濃度は、食後投与では投与後1.17時間で最高値5.69μg/mLに達し、2.7時間の半減期で消失した。絶食時投与では投与後0.42時間で最高値10.19μg/mLに達し、2.6時間の半減期で消失し、食後投与及び絶食時投与との間で薬物動態パラメータに食事の影響が認められた。

   	Cmax （μg/mL）	Tmax （h）	t1/2z （h）	AUC0-∞ （μg・h/mL）
   食後投与 （n=9）	5.69±2.14	1.17±0.43	2.7±0.3	20.49±4.24
   絶食時投与 （n=9）	10.19±3.34＊＊	0.42±0.13＊＊	2.6±0.6	23.41±6.03＊
   （平均値±標準偏差） ＊：p＜0.05、＊＊：p＜0.01（食後投与との比較、t検定） t1/2z：最終相の消失半減期

1. 17.1.1 国内臨床試験

   フドステイン錠において、適応疾患を対象に効果判定が行われた369例中、最終全般改善度で中等度改善以上と評価されたものは266例（72.1%）であった^{1),2),3),4),5),6)}。

   疾患名	改善率（%） （中等度改善以上/評価例数）
   気管支喘息	80.9（38/47例）
   慢性気管支炎	72.6（77/106例）
   気管支拡張症	58.0（40/69例）
   肺結核	89.7（26/29例）
   塵肺症	60.5（26/43例）
   肺気腫	78.9（45/57例）
   非定型抗酸菌症	88.9（8/9例）
   びまん性汎細気管支炎	66.7（6/9例）
   計	72.1（266/369例）

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相臨床試験（プラセボとの二重盲検比較試験）

   病態が比較的安定しており、喀痰喀出困難を表明する慢性呼吸器疾患患者（慢性気管支炎、気管支拡張症、肺気腫、非活動性肺結核、塵肺症）153例に対してフドステイン200mgを含有する白色のフィルムコーティング錠、あるいはプラセボ錠を1回2錠、1日3回、2週間反復投与し、有効性、安全性及び有用性を検討した。
   最終全般改善度：「中等度改善」以上の改善率はフドステイン群64.6%、プラセボ群23.7%で、Wilcoxonの順位和検定よりフドステイン群はプラセボ群に比して有意な改善を示した。

   	著明改善	中等度改善	軽度改善	不変	悪化	計	中等度改善以上	Wilcoxonの順位和検定
   フドステイン群	13 （20.0）	29 （44.6）	6 （9.2）	17 （26.2）	0	65	42 （64.6）	＊＊
   プラセボ群	2 （3.4）	12 （20.3）	7 （11.9）	33 （55.9）	5 （8.5）	59	14 （23.7）
   ＊＊：p＜0.01　（%）

   副作用発現頻度は、フドステイン群6.3%（5/79例）、プラセボ群2.7%（2/74例）であった。フドステイン群で認められた副作用は、食欲不振2.5%（2/79例）、かゆみ、手足のしびれ、偏頭痛、下痢各1.3%（1/79例）であった²⁾。

気道上皮杯細胞過形成抑制作用、漿液性気道分泌促進作用、抗炎症作用などを有し、粘液過分泌を抑制すると考えられている⁷⁾。

1. 18.2.1 イソプロテレノール誘発試験

   気道上皮におけるラットの予防効果モデルとして、杯細胞過形成誘発物質であるイソプロテレノールの投与前にフドステインを反復経口投与した場合、10、30及び100mg/kgで杯細胞の過形成抑制作用がみられた。更に、ラットの治療効果モデルとして、イソプロテレノール投与により気道上皮の杯細胞を過形成させた後、フドステインを反復経口投与した場合、10、30及び100mg/kgで過形成抑制作用がみられた⁸⁾。

2. 18.2.2 リポポリサッカライド誘発試験

   気道上皮におけるラットの予防効果モデルとして、杯細胞過形成誘発物質であるリポポリサッカライドの投与前にフドステインを反復経口投与した場合、10、30及び100mg/kgで杯細胞の過形成抑制作用がみられた。更に、ラットの治療効果モデルとして、リポポリサッカライド投与により気道上皮の杯細胞を過形成させた後、フドステインを反復経口投与した場合、10、30及び100mg/kgで過形成抑制作用がみられた⁹⁾。

気管支炎ウサギの痰中フコース/シアル酸比に対して、フドステインの20、100及び500mg/kgの反復経口投与は用量依存的な抑制作用を示し、500mg/kgでは有意な抑制を示した。

フドステインは500mg/kg経口投与で、ウサギ漿液性気道分泌を有意に増大した。更に、フドステインは500mg/kg経口投与で、気管支肺胞洗浄液中のCl^-濃度を有意に増大した。

フドステインの10、30及び100mg/kgを、リポポリサッカライド誘発ラットに反復経口投与した時、30及び100mg/kgで気管支肺胞洗浄液中の好中球数の増加を有意に抑制し、10～100mg/kgでcytokine-induced neutrophil chemoattractant-1（CINC-1）量を有意に抑制した。