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1. 9.1.1 肥大型閉塞性心筋症、閉塞性弁疾患の患者

   流出路閉塞が増強するおそれがある。

2. 9.1.2 急性心筋梗塞の患者

   不整脈があらわれることがある。

3. 9.1.3 重篤な不整脈のある患者及び高度の房室ブロックのある患者

   不整脈を助長することがある。

4. 9.1.4 重篤な脳血管障害のある患者

   血管拡張作用による血圧低下が病態を悪化させるおそれがある。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

   血中濃度が高くなり、副作用が発現しやすくなるおそれがある。

2. 9.2.2 腎障害のある患者

   利尿剤を併用する場合には、利尿剤を減量するなど適切な処置を行うこと。本剤による循環動態の改善により利尿が促進され、脱水傾向となることがあり、腎障害が悪化するおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   血中濃度が高くなり、副作用が発現しやすくなるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物試験（ラット）において、妊娠前及び妊娠初期投与試験（経口300mg/kg）で胚死亡率の増加が認められている。また、周産期投与試験(経口100mg/kg)で出生児体重の低下が認められている。

授乳しないことが望ましい。動物試験（ラット）で乳汁中への移行が認められている²⁾。また、授乳期投与試験（ラット）で出生児体重の低下が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

低用量（例えば1回1.25mg）から投与を開始するなど注意すること。なお、増量する場合は患者の副作用・臨床症状を十分観察しながら行うこと。一般に高齢者では肝・腎機能が低下していることが多く、また、体重が少ない傾向があるなど副作用が発現しやすいと推定される。

1. 11.1.1 心室細動（頻度不明）

   心室細動があらわれた場合には、直ちに投与を中止し、除細動等の適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 心室頻拍（頻度不明）、心室性期外収縮（頻度不明）

   心室頻拍（torsades de pointesを含む）、心室性期外収縮等の不整脈があらわれた場合には、減量又は休薬するなど適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

健康成人並びに急性心不全患者（慢性心不全の急性増悪期を含む）における薬物動態を検討した結果、C_max及びAUCに個体差が認められた。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人にピモベンダン2.5mgを経口投与した場合、未変化体（ピモベンダン）は約0.8時間後に、ピモベンダンの脱メチル体（活性を有する）は約1.3時間後にそれぞれ最高血中濃度（約8.4ng/mL、約3.5ng/mL）に達し、その後それぞれ血中濃度消失半減期（約1時間、約2時間）で減衰した³⁾。
   なお、ピモベンダン2.5mgを健康成人に絶食時経口投与した場合、未変化体の最高血中濃度（C_max）で約6倍、血中濃度曲線下面積（AUC）で約10倍の個体差がみられたが、活性代謝物である脱メチル体のC_maxでは約2倍、AUCでは約3倍の個体差であった^4),5)。また、ピモベンダン2.5mgを急性心不全患者（慢性心不全の急性増悪期を含む）に経口投与した場合、未変化体のC_maxで約5倍、AUCで約7倍の個体差がみられたが、脱メチル体のC_max、AUCではそれぞれ約3倍の個体差であったと報告されている。この個体差は吸収・代謝にばらつきがあるためと考えられる。

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人にピモベンダン2.5mg又は5.0mg^注1)を1日2回7日間反復経口投与したとき、蓄積性は認められなかった⁶⁾。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

• 〈ピモベンダン錠1.25mg「TE」〉

  ピモベンダン錠1.25mg「TE」とアカルディカプセル1.25を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠又は1カプセル（ピモベンダンとして1.25mg）、健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中ピモベンダン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁷⁾。

  	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0-8 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
  ピモベンダン 錠1.25mg「TE」	13.94 ±8.06	7.12 ±2.36	1.00 ±0.37	0.99 ±0.32
  アカルディ カプセル1.25	13.24 ±7.21	7.13 ±2.40	0.75 ±0.26	0.99 ±0.24
  平均値±標準偏差、n＝12

  

  血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• 〈ピモベンダン錠2.5mg「TE」〉

  ピモベンダン錠2.5mg「TE」とアカルディカプセル2.5を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠又は1カプセル（ピモベンダンとして2.5mg）、健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中ピモベンダン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁷⁾。

  	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0-8 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
  ピモベンダン 錠2.5mg「TE」	35.69 ±16.82	16.01 ±4.40	0.83 ±0.44	1.11 ±0.28
  アカルディ カプセル2.5	38.28 ±16.51	16.67 ±4.02	0.92 ±0.56	1.17 ±0.27
  平均値±標準偏差、n＝12

  

  血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

動物試験（ラット）では、経口投与した場合、消化管のほかに肝、腎、副腎、肺、心臓、膵臓、脾臓、唾液腺に分布し、脳には分布しなかった²⁾。

健康成人にピモベンダン2.5mgを経口投与した場合、尿中へは脱メチル体の非抱合体及び抱合体として排泄され、非抱合体の尿中排泄率（24時間）は投与量の約20～40%である³⁾。

• 〈ピモベンダン錠0.625mg「TE」〉

  ピモベンダン錠0.625mg「TE」は、ピモベンダン錠1.25mg「TE」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた⁸⁾。

  注1) 本剤の承認された用量は、急性心不全では1回2.5mg、病態に応じ1日2回、慢性心不全では1回2.5mg1日2回である。

• 〈急性心不全〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅱ相及び第Ⅲ相臨床試験

     急性心不全患者（34例）を対象に、ピモベンダン1.25mg、2.5mg、5.0mgを単回投与した^注2)。その結果、臨床効果判定における全般改善度（中等度改善以上）は58.8%（20/34例）であり、ピモベンダンの有用性が認められた。また、ピモベンダンの副作用は認められなかった^9),10)。

• 〈慢性心不全（軽症～中等症）〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅱ相及び第Ⅲ相臨床試験

     慢性心不全患者（171例）を対象に、ピモベンダン1.25mg、2.5mg、5.0mgを1日2回投与及び5.0mgを単回投与した^注2)。その結果、臨床効果判定における全般改善度（中等度改善以上）は45.8%（66/144例）であり、ピモベンダンの有用性が認められた。また、ピモベンダンの副作用発現頻度は10.5%（18/171例）であり、主な副作用は動悸、頭痛（いずれも1.7%、3/171例）、嘔吐（1.1%、2/171例）、血圧低下、咳・痰、貧血、息苦しさ（いずれも0.5%、1/171例）であった^{11),12),13),14)}。

  2. 17.1.3 長期投与試験

     慢性心不全患者（42例）を対象に、ピモベンダン1.25mg、2.5mgを1日2回、12週以上長期投与した^注2)。その結果、臨床効果判定における全般改善度（中等度改善以上）は80.4%（33/41例）であり、ピモベンダンの有用性が認められた。また、ピモベンダンの副作用発現頻度は19.0%（8/42例）であり、主な副作用は手のむくみ、めまい、悪心（いずれも4.7%、2/42例）、低血圧、胸やけ、好酸球上昇（いずれも2.3%、1/42例）であった^15),16)。

     注2) 本剤の承認された用量は、急性心不全では1回2.5mg、病態に応じ1日2回、慢性心不全では1回2.5mg1日2回である。

ピモベンダンは、心筋の収縮調節蛋白（トロポニンC）のCa^2＋に対する感受性増強作用（イヌ、イタチ）とPDE-III活性抑制（モルモット）を併せ持つことにより陽性変力作用をあらわす^17),18),19)。また、PDE-III活性抑制作用により血管拡張作用（ラット、ブタ）をあらわす^20),21)。

摘出乳頭筋（モルモット）の収縮力及び単回経口投与（イヌ）による心筋収縮能（LV-dp/dt max）を用量依存的に増加させた^22),23)。また、摘出乳頭筋（モルモット）で、エネルギー効率を変化させることなく収縮力を増強させた²⁴⁾。慢性心不全モデル（イヌ）で、心収縮能及び心拡張能を改善した²⁵⁾。

KClで収縮させた摘出動脈及び静脈を弛緩させた（ラット）²⁰⁾。また、冠血流量を増加させた（ブタ）²¹⁾。

未変化体（ピモベンダン）は体内に投与された後、肝臓において代謝され脱メチル体となるが、この脱メチル体の陽性変力作用（モルモット）及びPDE活性抑制作用（モルモット）は未変化体の34倍及び12.6倍といずれも強い^19),22)。

急性心不全患者において、ピモベンダン投与後30分から血行動態が変化し、1.5時間から有意に改善した²⁶⁾。作用は、ピモベンダン投与12時間後も持続していた²⁷⁾。また、全末梢血管抵抗及び肺動脈楔入圧を有意に低下させ、心拍出量及び1回拍出量を有意に改善させた⁹⁾。

急性心不全患者でのカテコールアミンに対する反応性低下例で反応性が回復し、心拍出量及び1回拍出量が有意に改善した²⁷⁾。

慢性心不全患者において、左室収縮末期径の減少及び左室内径短縮率の増大が認められた。なお、収縮期及び拡張期血圧並びに心拍数にはほとんど影響しなかった¹¹⁾。

慢性心不全患者での心肺運動負荷試験において、AT（Anaerobic Threshold）値を有意に増大させた¹²⁾。また、身体活動能力指数を有意に改善した^11),15)。