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1. 9.1.1 基礎心疾患（心筋梗塞、弁膜症、心筋症等）のある患者

   心不全を来すおそれのある患者では、少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること。また、開始後1～2週間は入院させること。心不全、心室頻拍等が発現するおそれがある。

2. 9.1.2 刺激伝導障害（房室ブロック、洞房ブロック、脚ブロック等）のある患者（高度の房室ブロック、高度の洞房ブロックのある患者は除く）

   これらの障害をさらに悪化させるおそれがある。

3. 9.1.3 著明な洞性徐脈のある患者

   より強い徐脈状態となるおそれがある。

4. 9.1.4 血清カリウム低下のある患者

   心室頻拍等を来すおそれがある。

5. 9.1.5 心機能低下のある患者

   少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること。循環不全により血中濃度が上昇するおそれがある。,

6. 9.1.6 他の抗不整脈薬を併用している患者

   少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること。併用時の有効性、安全性は確立していない。

7. 9.1.7 閉塞性肺疾患、気管支喘息又は気管支痙攣のおそれのある患者

   症状を悪化又は発現させるおそれがある。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害患者

   少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること。血中濃度が上昇するおそれがある。,

少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること。血中濃度が上昇するおそれがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト乳汁中への移行については不明である。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

入院させて開始することが望ましい。少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること。肝・腎機能が低下していることが多く、また、加齢とともに徐脈、刺激伝導系の障害を来しやすくなる。,

1. 11.1.1 心室頻拍（Torsades de Pointesを含む）、心室細動、洞房ブロック、房室ブロック、失神（いずれも頻度不明）、洞停止、徐脈（いずれも1%未満）

2. 11.1.2 肝機能障害（2%未満）、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、Al-P、ビリルビン、γ-GTP等の上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 外国で、心筋梗塞の既往歴のある患者を対象とした比較試験において、本剤と類似のNaチャネル阻害作用を有する薬剤を投与した群で、プラセボ投与群に比べ、死亡率が有意に増加したとの報告がある¹⁾。
2. 15.1.2 外国において特異体質的反応であろうと考えられる顆粒球減少症が1例、敗血症を伴う無顆粒球症が1例報告されている。無顆粒球症は8週間の投薬後に出現し、休薬後同じ期間をかけて回復したと報告されている。
3. 15.1.3 外国において味覚異常が報告されている。

1. 15.2.1 ラットに高用量（臨床用量の40～70倍）を長期間投与した場合、尿細管に結晶析出が認められたとの報告がある。
2. 15.2.2 サル、イヌ及びウサギにおいて高用量を静脈内投与すると可逆性の精子形成障害が起こることが報告されている。

健康成人男子（18例）に本剤100^注2)、200^注2)及び300mg^注2)を経口投与した場合、消化管からの吸収は良好で、投与後1～2時間に最高血中濃度に達する。一方、半減期は2～3時間であり、投与量による変化は認められなかった²⁾。

1. 16.4.1 本剤は肝代謝性の薬剤であり、また、その代謝能には飽和現象が認められ、血漿中未変化体濃度は非線形な薬物動態を示す。このため300mg^注2)投与時の血漿中未変化体のC_max、AUCは、100mg^注2)投与時の約10倍と投与量の増減により大きく変動する。,,,
2. 16.4.2 本剤は、ヒトにおいて肝臓の薬物代謝酵素CYP2D6により5位が水酸化され、CYP3A4及びCYP1A2でN-脱アルキル化されることが確認されている³⁾。

健康成人に150mgを経口投与した場合、投与後48時間の尿中に、未変化体が投与量の0.06%排泄された。また、尿中への未変化体及び代謝物の総排泄率は22.56%であった。尿中主代謝物は5-ヒドロキシプロパフェノンの抱合体である⁴⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（心室性期外収縮患者）

   心室性期外収縮の患者（169例）を対象に本剤450mg/日（分3）とジソピラミド300mg/日（分3）を2週間投与し、二重盲検法にて比較検討した。その結果、本剤投与群では、自覚症状改善度において54%（21/39例）、期外収縮改善度において74%（50/68例）、全般改善度において、74%（50/68例）で改善が認められ、臨床効果判定において本剤が有意に優れていた。また、本剤の副作用発現頻度は13%（11/84例）であり、ジソピラミド投与群に比べ有意に低かった。主な副作用は、ALT上昇、γ-GTP上昇及び好酸球上昇（いずれも2.4%、2/84例）、洞停止及び心室頻拍（いずれも1.2%、1/84例）等であった⁵⁾。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（上室性期外収縮患者）

   上室性期外収縮（SVPC）の患者（96例）を対象に本剤450mg/日（分3）とジソピラミド300mg/日（分3）を2週間投与し、二重盲検法にて比較検討した。その結果、本剤投与群では、自覚症状改善度において64%（14/22例）、期外収縮改善度において69%（22/32例）、全般改善度において69%（22/32例）で改善が認められたが、臨床効果判定のいずれにおいてもジソピラミド投与群に比べ有意な差は認められなかった。治療期の24分間の総SVPC数を観察期と比較した結果、本剤は高い平均減少率（55%）を示したが、ジソピラミド投与群に比べ有意な差は認められなかった。また、本剤の副作用発現頻度は2.2%（1/45例）であり、ジソピラミド投与群に比べ有意に低かった。副作用は、Al-P上昇、BUN上昇、血中クレアチニン上昇及び尿酸上昇（いずれも2.2%、1/45例）であった⁶⁾。

3. 17.1.3 長期投与試験（頻脈性不整脈患者）

   頻脈性不整脈（上室性、心室性）患者（91例）を対象に6ヵ月以上本剤を長期投与した時の有効性と安全性について検討した。その結果、本剤の自覚症状改善度は83%（60/72例）、全般改善度は63%（56/89例）であり、長期投与でも高い有効性を有することが示唆された。また、副作用発現頻度は6.6%（6/91例）であり、副作用は、肝機能障害（2.2%、2/91例）、動悸発作、嘔気・胃痛、下痢及び徐脈（いずれも1.1%、1/91例）であった。副作用発現時期は、いずれも投薬開始後3ヵ月以内であった^7),8),9)。

心筋細胞のNaチャネル抑制作用、心室細動閾値上昇作用並びに房室結節内及び心室内興奮伝導抑制作用、心筋の有効不応期延長作用を示すことにより抗不整脈作用をもたらす。

• イヌの冠動脈二段結紮により24時間及び48時間後に惹起された不整脈¹⁰⁾及び心筋梗塞イヌにおいて電気刺激により誘発した心室性頻拍¹¹⁾に対して抑制作用を示す。
• ラット及びウサギのアコニチン不整脈^12),13),14)、イヌ及びネコのアドレナリン-クロロホルム不整脈¹³⁾、イヌの塩化カルシウム不整脈¹³⁾、イヌの強心配糖体不整脈、イヌの冠動脈結紮不整脈及び心筋梗塞イヌの心室性頻拍¹¹⁾等のモデル不整脈に対して静脈内、十二指腸内及び経口投与により抑制作用を示す。

1. 18.3.1 最大脱分極速度に対する作用

   モルモット単一心室筋細胞の最大脱分極速度（V_max）を抑制¹⁵⁾するとともに、ネコ心室筋において膜電位固定法により測定したNa電流を抑制する¹⁶⁾。

2. 18.3.2 活動電位持続時間に対する作用

   モルモット単一心室筋細胞の活動電位持続時間を低濃度（10^-6M以下）では延長させ、高濃度では短縮させる¹⁵⁾。

3. 18.3.3 有効不応期に対する作用

   モルモット心房筋において、有効不応期を用量依存的に延長させる¹⁴⁾。

4. 18.3.4 心室細動閾値に対する作用

   モルモットにおいて、電気刺激による心室細動の発生閾値を上昇させる¹³⁾。

5. 18.3.5 伝導時間に対する作用

   イヌにおいて、房室結節内及び心室内伝導時間（AH及びHV時間）を用量依存的に延長させる¹⁷⁾。

6. 18.3.6 洞房結節に対する作用

   ウサギ洞房結節において、活動電位持続時間を延長させるとともに、活動電位4相の脱分極、最大拡張期電位及び静止膜電位を減少させ、自動能を低下させる¹⁸⁾。

モルモット心房においてはプロプラノロールの1/200、イヌにおいてはプロプラノロールの1/20～1/70の交感神経β受容体遮断作用を示す^14),19)。

ラット大動脈において、ベラパミルの1/100のカルシウム拮抗作用を示す²⁰⁾。

イヌにおいて、末梢血管及び冠血管拡張作用を示すが、心拍数を変化させない¹⁹⁾。