医療用医薬品 詳細表示

• 〈効能共通〉

1. 9.1.1 基礎心疾患（心筋梗塞、弁膜症、心筋症等）のある患者

   心室頻拍、心室細動が発現するおそれが高い。特に、心不全を来すおそれのある患者では、本剤を少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施し、開始後1～2週間は入院させること。

2. 9.1.2 刺激伝導障害（房室ブロック、洞房ブロック、脚ブロック等）のある患者［ただし、高度の刺激伝導障害（房室ブロック、洞房ブロック）のある患者を除く］

   刺激伝導抑制作用により、これらの障害をさらに悪化させるおそれがある。

3. 9.1.3 重篤な心室機能障害のある患者

   心室機能を抑制する作用により、より強い心室機能障害を起こすおそれがある。

4. 9.1.4 過度に血圧の低い患者

   さらに血圧を下げるおそれがある。

5. 9.1.5 血清カリウム低下やマグネシウム低下などの電解質異常のある患者

   QT延長により、新たな不整脈を誘発することがある。

6. 9.1.6 U波を認めた患者

   U波を認めた患者の中に、失神発作例が報告されている。

7. 9.1.7 クモ膜下出血や頭蓋内出血の患者

   QT延長があらわれやすい。

8. 9.1.8 他の抗不整脈薬を併用している患者

   本剤を少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること。有効性、安全性が確立していない。

• 〈持続性心房細動〉

1. 9.1.9 器質的心疾患（虚血性心疾患や心筋症等）のある患者

   少量から開始し治療上必要な最小限にとどめるなど、投与量に十分注意するとともに頻回に心電図検査を実施すること。著明な心電図QT延長に引き続く催不整脈作用があらわれる可能性がある。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

   排泄遅延により、副作用があらわれるおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   代謝遅延により、副作用があらわれるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。生殖・発生毒性試験（ラット）で分娩障害、出生児の体重増加抑制及び生存率の低下が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットで乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 入院させて投与を開始することが望ましい。本剤を少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること。
2. 9.8.2 慎重に投与すること。一般に高齢者では、肝・腎機能が低下していることが多く、また、体重が少ない傾向があるなど副作用が発現しやすい。

1. 11.1.1 QT延長（4.2%）、心室頻拍（Torsade de pointesを含む）（0.2%）、心室細動（頻度不明）、洞停止（0.1%未満）、房室ブロック（0.1%未満）

   QT延長、心室頻拍（Torsade de pointesを含む）、心室細動、洞停止、房室ブロック、アダムス・ストークス症候群があらわれることがあるので、定期的かつ必要に応じて心電図検査を行い、異常な変動や症状が認められた場合には投与を中止し、リドカイン、硫酸マグネシウム水和物、イソプレナリン塩酸塩の静注、除細動やペーシング等の適切な処置を行うこと。,

2. 11.1.2 無顆粒球症（頻度不明）

   無顆粒球症（初期症状：発熱、下痢、貧血、全身倦怠等）が報告されている¹⁾。

3. 11.1.3 間質性肺炎（0.1%未満）

   致死的な場合もあるので、発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、速やかに胸部X線等の検査を実施し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

• PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 生物学的同等性試験

• 〈べプリジル塩酸塩錠100mg「TE」〉

  ベプリジル塩酸塩錠100㎎「TE」とベプリコール錠100mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ベプリジル塩酸塩水和物として100㎎）健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定した。薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について統計解析を行った結果、対数値の平均値の差の90%信頼区間がlog（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、かつ対数値の平均値の差がlog（0.90）～log（1.11）の範囲内であることから、両剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

  	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0-30 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
  ベプリジル 塩酸塩錠 100㎎「TE」	652.6 ±525.3	134.85 ±93.15	2.7 ±1.8	8.5 ±4.0※
  ベプリコール 錠100mg	638.9 ±560.9	125.97 ±89.38	2.7 ±1.4	7.9 ±4.0
  （平均値±標準偏差、n=67、※:n=66）

  血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• 〈べプリジル塩酸塩錠50mg「TE」〉

ベプリジル塩酸塩錠50㎎「TE」は、ベプリジル塩酸塩錠100㎎「TE」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた²⁾。

• 〈持続性心房細動〉
  1. 17.1.1 国内後期第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験

     7日以上持続する心房細動を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験の結果、ベプリジル塩酸塩水和物の心房細動停止における有効性が検証された。
     心房細動停止効果及びその用量反応性に関する臨床試験成績は表のとおりであった。

     表　心房細動停止効果及びその用量反応性に関する臨床試験成績

     投与群	有効例数／効果判定例数	有効率（%）
     プラセボ	1/29	3.4
     100mg/日	12/32	37.5注1)
     200mg/日	20/29	69.0注2)

     注1) プラセボに対して統計的有意（p=0.001）
     注2) プラセボに対して統計的有意（p＜0.001）及び100mg/日に対して統計的有意（p=0.014）

     副作用は、プラセボ群30例中6例（20.0%）11件、100mg群33例中3例（9.1%）8件、200mg群29例中7例（24.1%）11件であった。主な副作用は、心電図QT延長3例（いずれも200mg群）、心室性頻脈2例（100mg群及び200mg群で各1例）であった。なお、ベプリジル塩酸塩水和物との因果関係が否定できない心室性頻脈より死亡に至った症例が、200mg/日投与で1例認められた^3),4)。,

• 〈頻脈性不整脈（心室性）〉
  1. 17.1.2 国内臨床試験

     心室性期外収縮を対象とした二重盲検比較試験の結果、ベプリジル塩酸塩水和物の有用性が認められた⁵⁾。

• 〈狭心症〉
  1. 17.1.3 国内臨床試験

     労作狭心症及び労作兼安静狭心症を対象とした二重盲検比較試験の結果、ベプリジル塩酸塩水和物の有用性が認められた。
     なお、不安定狭心症、異型狭心症に対する有用性は確立していない^6),7),8)。

ベプリジル塩酸塩水和物は、心筋細胞のNa⁺、K⁺及びCa²⁺（L型及びT型）チャネルを抑制し、心房筋、房室結節、心室筋などの最大脱分極速度を減少させ、また不応期を延長させるなどの作用により抗不整脈作用を示す。さらに、冠血管を拡張させ、心拍数及び末梢血管抵抗を減少させるなどの作用により心筋の酸素需給バランスを改善する⁹⁾。

1. 18.2.1 実験的頻脈性不整脈に対する作用
   1. (1) 心室性頻脈モデル

      アコニチン誘発（モルモット）、左冠動脈結紮（イヌ、ラット）、心筋梗塞犬及びジギタリス化犬における電気刺激誘発による不整脈モデル実験等において、心室頻拍、心室細動の抑制並びに発現の遅延作用が認められている^{10),11),12),13),14)}。

   2. (2) 心房細動モデル

      右心房高頻度刺激誘発（覚醒イヌ）心房細動モデルにおいて、有効不応期の短縮に対する軽減・回復作用が観察されるとともに、L型Ca²⁺チャネルのmRNAレベルの低下が抑制される心房細動誘発電気的リモデリングに対する改善作用が認められている^15),16)。

2. 18.2.2 電気生理学的作用
   1. (1) 各種K⁺チャネルに対する作用

      モルモット単離心筋細胞における遅延整流K⁺電流の速い成分（I_Kr）及び遅延整流K⁺電流の遅い成分（I_Ks）、ヒト胎児腎細胞株HEK293細胞に発現させたヒトKv1.5チャネルの非常に速い活性化過程を示す遅延整流K⁺電流（I_Kur）をいずれも濃度依存的に抑制する。また、アセチルコリン感受性K⁺電流（I_K,Ach）、ATP感受性K⁺電流（I_K,ATP）並びに細胞内Na⁺誘発K⁺電流（I_K,Na）も濃度依存的に抑制する。この他にも、プルキンエ線維（ヒツジ）において、内向き整流性電流（I_K1）、遅延整流性外向き電流（I_K）及び一過性外向き電流（I_to）を濃度依存的に抑制する^{17),18),19),20),21)}。

   2. (2) Ca²⁺チャネルに対する作用

      心室筋（モルモット）において、Ca²⁺電流（I_Ca）を濃度依存的に抑制する。モルモット単離心筋細胞のL型Ca²⁺チャネルのほかにT型Ca²⁺チャネルも抑制する^22),23)。

   3. (3) Na⁺チャネルに対する作用

      心室筋（ラット）においてNa⁺電流（I_Na）を濃度依存的に抑制し、心房筋及び心室筋（モルモット）、プルキンエ線維（ヒツジ）において、最大脱分極速度を抑制する^{12),22),24),25)}。

   4. (4) 活動電位に対する作用

      洞房結節（ウサギ）、心房筋（モルモット）の活動電位持続時間（APD）を延長させる。また、プルキンエ線維（ヒツジ）においては、APDを短縮させる。なお、心房筋（モルモット）及び心室筋（モルモット）での静止電位には影響は認められていない^12),24),25)。

   5. (5) 不応期に対する作用

      心房筋（モルモット）、房室結節（ウサギ）、心室筋（ウサギ、イヌ）及びプルキンエ線維（イヌ）の不応期を延長させる^10),26),27)。

   6. (6) 伝導時間に対する作用

      心房－ヒス束間隔及びヒス束－心室間隔（ウサギ）の伝導時間を遅延させる²⁷⁾。

1. 18.3.1 心筋の酸素需給バランス改善作用
   1. (1) 摘出心臓標本（モルモット）及び麻酔開胸犬において、冠血管拡張による冠血流量を増大する^28),29),30)。
   2. (2) 覚醒犬において、末梢血管抵抗を低下させ後負荷を軽減するとともに、心筋酸素消費量を減少する^28),29),30)。
2. 18.3.2 電位依存性Ca²⁺チャネル及び受容体作動性Ca²⁺チャネル抑制作用

   摘出大動脈切片（ウサギ）において、K⁺及びフェニレフリンにより生ずる持続性収縮を濃度依存的に抑制し、電位依存性Ca²⁺チャネル及び受容体作動性Ca²⁺チャネルともに抑制することが示唆される³¹⁾。

3. 18.3.3 カルモデュリンに対する作用

   Ca²⁺-カルモデュリン依存性ホスホジエステラーゼの活性及びCa²⁺-カルモデュリンによるミオシン軽鎖キナーゼの活性を阻害する^32),33)。