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1. 9.1.1 基礎心疾患（心筋梗塞、弁膜症、心筋症等）があり心不全を来すおそれのある患者
   1. (1) 少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに定期的に心電図検査を実施すること。
   2. (2) 入院させて投与を開始すること。持続性心室頻拍、Torsade de pointes、心室細動等が発現するおそれが高い。
2. 9.1.2 急性心筋梗塞（発症後2週間以内）後で左室機能不全（左室駆出率（LVEF）40%以下）を伴う患者
   1. (1) 少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに定期的に心電図検査を実施すること。
   2. (2) 有用性が危険性を上回るか否かを十分検討すること。高用量投与により、投与初期における突然死の発生率が高いとの報告がある。
3. 9.1.3 うっ血性心不全のある患者
   1. (1) 少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに定期的に心電図検査を実施すること。
   2. (2) 心収縮力の低下により、心不全を悪化させるおそれがある。
4. 9.1.4 刺激伝導障害（房室ブロック、洞房ブロック）のある患者
   1. (1) 少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに定期的に心電図検査を実施すること。
   2. (2) 入院させて投与を開始すること。本剤は房室伝導を抑制する作用を有し、刺激伝導障害を更に悪化させるおそれがある。
5. 9.1.5 心電図上QT延長のみられる患者
   1. (1) 少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに定期的に心電図検査を実施すること。
   2. (2) Torsade de pointes又は持続性心室頻拍/心室細動の誘因となるおそれがある。
6. 9.1.6 血清カリウム、血清マグネシウムの低下のある患者
   1. (1) 少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに定期的に心電図検査を実施すること。
   2. (2) Torsade de pointes又は持続性心室頻拍/心室細動の誘因となるおそれがある。
7. 9.1.7 洞機能不全症候群の患者
   1. (1) 少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに定期的に心電図検査を実施すること。
      洞徐脈、洞休止、洞停止を起こすおそれがある。
8. 9.1.8 糖尿病患者
   1. (1) 少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに定期的に心電図検査を実施すること。
   2. (2) 血糖値に注意すること。低血糖の症状をマスクするおそれがある。
9. 9.1.9 甲状腺中毒症の患者
   1. (1) 少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに定期的に心電図検査を実施すること。
   2. (2) 甲状腺機能亢進の症状をマスクするおそれがあり、また、本剤の急な投与中止により、甲状腺機能亢進の諸症状を悪化させるおそれがある。
10. 9.1.10 アナフィラキシーの既往のある患者
    1. (1) 少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに定期的に心電図検査を実施すること。
    2. (2) 種々の抗原に対するアナフィラキシーの既往のある患者では、β遮断薬の投与中に繰り返し受ける刺激によってより重度の反応を起こすおそれがある。これらの患者ではアレルギー反応の治療に用いられる通常のエピネフリンに対して反応を示さないおそれがある。
11. 9.1.11 乾癬の患者
    1. (1) 少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに定期的に心電図検査を実施すること。
    2. (2) β遮断薬がまれに尋常性乾癬の症状を悪化させるとの報告がある。

1. 9.2.1 重篤な腎障害（クレアチニン・クリアランス＜10mL/min）のある患者

   投与しないこと。本剤は腎臓から排泄されるため、血中濃度が高くなることにより、重篤な副作用が発現するおそれがある。

2. 9.2.2 腎機能障害のある患者（重篤な腎障害のある患者を除く）
   1. (1) 少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに定期的に心電図検査を実施すること。
   2. (2) 本剤は腎臓からの排泄により体内から消失する薬剤であり、血中濃度が高くなりやすい。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。

本剤投与中の授乳婦には授乳を避けさせること。動物実験及びヒトにおいて母乳中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに定期的に心電図検査を実施すること。
2. 9.8.2 入院させて投与を開始することが望ましい。一般に肝・腎機能が低下していることが多く、また体重が少ない傾向があるなど、副作用が発現しやすい。

1. 11.1.1 心室細動、心室頻拍、Torsade de pointes、洞停止、完全房室ブロック、心不全、心拡大

   本剤の催不整脈作用による心室細動（0.7%）あるいは心室頻拍（頻度不明）、Torsade de pointes（頻度不明）、洞停止（頻度不明）、完全房室ブロック（頻度不明）、心不全（0.7%）、心拡大（0.7%）の症状があらわれることがある。心室細動、心室頻拍又はTorsade de pointesの場合には下記の処置法を考慮すること。
   直流除細動、経静脈ペーシング、エピネフリンの投与、硫酸マグネシウムの投与

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回投与

   健常成人男子にソタロール塩酸塩40、80及び160mgを単回経口投与したとき、d-及びl-ソタロールの血漿中濃度推移に大きな差は認められず、投与後3時間前後で最高血漿中濃度に達し、7～11時間の半減期で消失した。C_max及びAUCは投与量にほぼ比例して上昇し、d-及びl-ソタロールはともに線形性の薬物動態を示した¹⁾。

   投与量 (例数)	d-ソタロール l-ソタロール	AUC μg・h/mL	Cmax μg/mL	Tmax h	T1/2 h	CLT/F mL/min	UR %	CLR mL/min
   40mg (n＝6)	d-ソタロール	2.384 (0.077)	0.195 (0.020)	2.7 (0.5)	9.1 (1.2)	123.4 (4.0)	75.5 (6.1)	103.3 (4.8)
   40mg (n＝6)	l-ソタロール	1.900 (0.123)	0.185 (0.021)	2.7 (0.5)	7.2 (1.6)	155.2 (9.5)	76.8 (6.5)	126.4 (7.0)
   80mg (n＝6)	d-ソタロール	4.590 (0.277)	0.388 (0.026)	2.5 (0.8)	9.8 (0.6)	128.5 (8.1)	76.2 (6.7)	110.1 (11.0)
   80mg (n＝6)	l-ソタロール	4.122 (0.252)	0.383 (0.033)	2.7 (0.8)	8.5 (0.5)	143.1 (9.2）	77.4 (7.1)	120.3 (10.2)
   160mg (n＝6)	d-ソタロール	8.777 (0.800)	0.758 (0.116)	2.7 (1.0)	11.4 (1.9)	135.0 (13.2)	73.4 (9.3)	102.2 (7.4)
   160mg (n＝6)	l-ソタロール	8.040 (0.840)	0.749 (0.121)	2.7 (1.0)	8.0 (1.1)	147.8 (18.1)	74.3 (9.2)	110.6 (8.4)

   平均値（標準偏差）CL_T/F：見かけの経口クリアランス　CL_R：腎クリアランス　UR：尿中排泄率、40mg及び80mg投与群はUR_0～30h、160mg投与群はUR_0～48h

1. 16.1.2 生物学的同等性試験

• 〈ソタロール塩酸塩錠80mg「TE」〉

  ソタロール塩酸塩錠80mg「TE」及びソタコール錠80mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ソタロール塩酸塩として80mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

  	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0-48 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
  ソタロール 塩酸塩錠80mg「TE」	8619 ±1345	786 ±142	2.9 ±0.8	9.1 ±1.3
  ソタコール錠 80mg	8502 ±1421	832 ±193	2.7 ±0.9	9.4 ±1.6
  （平均値±標準偏差、n＝34）

  

  血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.3.1 血漿蛋白結合率

   ソタロールのヒト血漿蛋白結合率をin vitroで検討した結果、ソタロール1～100μg/mLの範囲でd-及びl-ソタロールの血漿蛋白結合率はともに約9%で、血漿蛋白とほとんど結合しない³⁾。

2. 16.3.2 胎盤通過・乳汁移行性

   高血圧症の妊婦にソタロール塩酸塩200mgを1日1回反復経口投与し、出産時の臍帯血と母体血の血漿中ソタロール濃度を測定した結果、臍帯血漿中濃度は母体血漿中濃度に近い値で、ソタロールは胎盤を通過することが報告されている。また、乳汁中には平均で母体血漿中濃度の5.4倍の濃度が検出され、ソタロールは乳汁中へ高濃度で移行する⁴⁾（外国人データ）。

ソタロールは代謝を受けず、主として腎排泄により消失する⁵⁾。

健常成人男子にソタロール塩酸塩40、80及び160mgを単回経口投与したとき、d-及びl-ソタロールの尿中排泄には大きな違いはみられず、投与後48時間までに投与量の約75%が未変化体のまま尿中に排泄された¹⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者における薬物動態

   ソタロール塩酸塩160mgを腎機能障害患者に単回経口投与し薬物動態を検討した結果、腎機能が低下するにつれて血中半減期の延長及びAUCの顕著な増大が認められた⁶⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 腎機能障害患者への投与法（外国人による成績）

   ソタロールは腎臓からの排泄により体内から消失する薬剤であるため、腎機能の障害によって消失半減期の延長を来す。このため血清クレアチニンが1.2mg/dL以上の場合は、以下の表を参考に投与量を減量すること。,

   血清クレアチニン（mg/dL）	推奨用量
   ＜1.2	通常用量※
   ≧1.2～＜2.3	通常用量の3/4
   ≧2.3～＜3.4	通常用量の1/2
   ≧3.4～＜5.7	通常用量の1/4

   ※：米国における通常用量は160～320mg/日

• 〈ソタロール塩酸塩錠40mg「TE」〉

  ソタロール塩酸塩錠40mg「TE」は、ソタロール塩酸塩錠80mg「TE」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた²⁾。

1. 17.1.1 国内用量設定試験

   日本国内において、他の抗不整脈薬が無効あるいは副作用のため使用できなかった生命に危険のある再発性の頻脈性不整脈（心室頻拍、心室細動）患者を対象とした臨床試験を実施し、主に不整脈発作の出現頻度により評価したソタロール塩酸塩の有効率は以下のとおりであった。

   副作用発現頻度は25.8%（23/89例）で、主な副作用は徐脈7.9%（7/89例）、全身倦怠感3.4%（3/89例）、頭痛2.2%（2/89例）であった⁷⁾。

   試験名	疾患名	有効率
   用量設定試験	心室細動	60.0%（3/5）
   用量設定試験	心室頻拍	63.6%（42/66）
   用量設定試験	合計	63.4%（45/71）

   （　）：改善以上の症例数/対象症例数

2. 17.1.2 国内長期投与試験

   日本国内において、他の抗不整脈薬が無効あるいは副作用のため使用できなかった生命に危険のある再発性の頻脈性不整脈（心室頻拍、心室細動）患者を対象とした臨床試験を実施し、主に不整脈発作の出現頻度により評価したソタロール塩酸塩の有効率は以下のとおりであった。

   副作用発現頻度は14.3%（9/63例）で、主な副作用は徐脈3.2%（2/63例）、立ちくらみ3.2%（2/63例）であった⁷⁾。

   試験名	疾患名	有効率
   長期投与試験	心室細動	80.0%（4/5）
   長期投与試験	心室頻拍	59.3%（32/54）
   長期投与試験	合計	61.0%（36/59）

   （　）：改善以上の症例数/対象症例数

3. 17.1.3 海外臨床試験

   海外において無作為臨床試験［Electrophysiologic Study Versus Electrocardiographic Monitoring（ESVEM）試験］が実施され、再発性心室細動及び持続性心室頻拍患者486例にソタロール塩酸塩並びに他の抗不整脈薬が順次投与され、効果が予測可能と判断された296例に対しその有効な薬剤の長期投与を行い、その間の不整脈の再発及び死亡等が比較検討された。ソタロール塩酸塩の1年累積不整脈再発率は20%と最も低く、また6.2年間の追跡期間中の累積不整脈再発率、死亡のリスクについても他の投与群の合計に比べ低値を示した⁸⁾。

ソタロールは非選択性のβ遮断薬で、かつ遅延整流K⁺電流を抑制して活動電位持続時間を延長させる。ソタロールのL体はβ遮断薬としてはD体より強力であるが、両異性体ともにK⁺チャネル抑制薬としては同等の活性を有する⁹⁾。

イヌの冠動脈結紮後の心筋梗塞期に誘発される不整脈を静脈内投与により抑制し、生存率を上昇させた。また、イヌにおけるエピネフリン誘発不整脈を抑制した^10),11)。

麻酔下のイヌ（in vivo標本）においてβ受容体遮断作用を示し、その効力はプロプラノロールの1/8～1/16であった。なお、局所麻酔作用及び内因性交感神経刺激活性は示さなかった^12),13)。

モルモット、ウサギ、イヌあるいはヒツジの摘出心筋の活動電位に対して、最大拡張期電位、最大脱分極速度あるいは活動電位振幅に影響することなく活動電位持続時間を延長した。活動電位持続時間に対する延長作用は、心筋の時間依存性外向きカリウム電流（I_K）の抑制によるものであった^14),15)。

α-クロラロース麻酔下のイヌの血行動態に対し、静脈内投与により収縮力及び心拍数を減少させ、それに伴う収縮駆出期の減少を引き起こした。また、平均動脈血圧、大動脈血流量、左心室仕事量及び左心室内圧上昇速度を減少させ末梢抵抗を増加させたが、一回仕事量及び左室拡張末期圧には影響しなかった。なお、レセルピン処置下で心拍数を一定にしたイヌにおいては、心筋の収縮力に対する非特異的な抑制作用は軽度であった¹³⁾。

d-ソタロール及びl-ソタロールの抗不整脈作用をソタロール（ラセミ体）と比較すると、その効力は同等～約1/3であった。いずれの異性体もβ₁/β₂受容体選択性を示さず、β受容体遮断活性はl-体＞ラセミ体＞d-体の順に強かった。電気生理学的には、d-ソタロール及びl-ソタロールはソタロールと同等の作用を示し、QTc間隔、有効不応期及び活動電位持続時間を延長させ、膜電流における時間依存性外向きカリウム電流（I_K）を抑制した^12),14),15)。