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1. 9.1.1 著明な洞性徐脈のある患者

   徐脈を助長させるおそれがある。

2. 9.1.2 刺激伝導障害（房室ブロック、洞房ブロック、脚ブロック等）のある患者

   刺激伝導障害を増悪させるおそれがある。

3. 9.1.3 血清カリウム低下のある患者

   心室頻拍（Torsades de pointesを含む）等の催不整脈作用が発現するおそれがある。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

   本剤の血漿中未変化体濃度の上昇又は血中半減期の延長が生じるおそれがある。また、腎機能障害を増悪させるおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   本剤の血漿中未変化体濃度の上昇又は血中半減期の延長が生じるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。動物（ラット）に50mg/kgを反復投与した場合、胎児の短尾等の催奇形作用が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

血漿中未変化体濃度の上昇又は血中半減期の延長が生じるおそれがある。肝・腎機能が低下していることが多い。,,

1. 11.1.1 催不整脈（3%以上）

   心室頻拍（Torsades de pointesを含む）、心室細動、心室性期外収縮、心房細動、心房粗動等があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、直ちに投与を中止するとともにリドカイン、硫酸マグネシウムの静注、直流通電等適切な処置を行うこと。

溶解後は速やかに使用すること。やむを得ず保存する場合、又は維持静注に供する場合、溶解後24時間を経過したものは使用しないこと（生理食塩液又は5%ブドウ糖注射液にて溶解した液は、室温散乱光下で調製後24時間まで安定であった）。

1. 14.2.1 静脈内投与により静脈炎、注射部反応（疼痛、炎症、発赤腫脹、硬結等）、注射部膿瘍、皮膚潰瘍形成、皮下組織膿瘍があらわれることがあるので、十分注意すること。これらの症状があらわれた場合には投与部位の変更、投与濃度の調節等適切な処置を行うこと。なお、血管外漏出によると考えられる症例も報告されているので、投与時には十分注意すること。
2. 14.2.2 同時に投与する薬剤によっては、本剤の溶解液又は調製濃度により、使用途上において注入ラインに結晶が析出することがあるので注意すること。結晶析出を認めた場合には速やかに新しい輸液セット（三方活栓を含む）に交換するなど適切な処置を行うこと。

健康成人男子に本剤0.1～0.4mg/kg^注3)を5分間かけて単回静注したところ（各5～6例）、血漿中未変化体濃度は投与終了直後に最高値を示し、その後二相性に消失した。0.3mg/kg静注時のβ相の消失半減期は1.53時間であった。AUCは投与量に比例して増加し、その他のパラメータは投与量によらずほぼ一定であり、線形性が認められた¹⁾。

健康成人男子（6例）に本剤0.4mg/kg/時間を維持静注した場合、血漿中未変化体濃度は投与開始後約4時間で定常状態に達し、投与終了後は単回静注時と同様に二相性に消失した²⁾。,,

• ニフェカラント塩酸塩静注時の血漿中未変化体濃度の経時的推移

  

• 　

  投与群	T1/2β （hr）	Vc （L/kg）	Cl （L/hr/kg）	AUC0－∞ （ng・hr/mL）
  単回静注※1)	1.53±0.23	0.13±0.01	0.85±0.09	321±37
  維持静注※2)	1.15±0.08	0.14±0.04	0.78±0.05	3776±345
  平均値±標準偏差（n＝6）

  ※1）0.3mg/kgを5分間かけて静注した。

  ※2）0.4mg/kg^注3)を5分間かけて静注し、引き続き0.4mg/kg/時間を6時間静注した。

1. 16.3.1 血清蛋白結合率（遠心分離法）

   86.4～94.6%¹⁾

健康成人男子に本剤を静注したところ、主たる血漿中代謝物はグルクロン酸抱合体（M-GC）であった^1),2)。

健康成人男子に本剤0.1～0.4mg/kg^注3)を5分間かけて単回静注したところ（各5～6例）、24時間後までの未変化体及び代謝物の尿中排泄率の合計は投与量の46.9～55.5%であった¹⁾。未変化体が投与量の27.8～31.7%、M-GCが14.8～18.9%であり、チトクロームP450が関与すると考えられるその他の代謝物の排泄率は合計3.3～5.5%であった¹⁾。なお、チトクロームP450の分子種は、CYP3A4、2D6、1A1が主であり、他にCYP2B6、2C9、2C18、2C19も関与することが確認されている³⁾。健康成人男子（6例）に本剤0.4mg/kg/時間を維持静注した場合の尿中排泄率は、単回静注時とほぼ同様であった²⁾。

• 〈心室頻拍〉

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験

   多剤無効の重症心室頻拍患者の自然発作に対して本剤の単回静注によって頻拍停止効果が認められた^4),5)。「改善」以上と判定された5例のうち3例は静注によって自然発作が停止し、他の2例は直流通電によっても停止し得なかった発作が本剤静注後に直流通電により停止可能となった。

   	全般改善度（改善以上）
   心室頻拍発作の停止	71.4%（5/7例）

   副作用は8例中2例に認められ、下痢と単形性VTから多形性VTへの移行が1例ずつであった。

2. 17.1.2 誘発発作抑制試験

   本剤の維持静注中に電気生理学的検査法を用いて心室頻拍の誘発性に及ぼす影響を3試験で検討したところ、いずれの試験においても予防効果が確認された^5),6),7)。3試験の全般改善度の判定基準が若干異なることから、統一評価基準に基づいて有効率をまとめたところ以下のとおりであった。

• 【統一評価基準】

  著効：誘発の完全抑制又は15連発未満の非持続性心室頻拍の誘発

  有効：15連発以上30秒未満の非持続性心室頻拍の誘発

  無効：心室頻拍の誘発性不変

  悪化：新たな心室頻拍の誘発など

  	著効	有効	無効	悪化		合計	有効率 （有効以上）
  心室頻拍発作 の予防	8	7	15	1		31	48.4% （15/31例）

  副作用は36例の全例に認められなかった。

  臨床検査値異常変動が2例4件あり、LDH上昇、K減少、Cl減少が1例、総ビリルビン上昇が1例であった。

1. 18.1.1 心筋活動電位に対する作用（in vitro）

   イヌのプルキンエ線維の活動電位立ち上がり速度に影響することなく、活動電位持続時間を濃度依存性に延長させた⁸⁾。

2. 18.1.2 心筋有効不応期に対する作用

   イヌの心房筋及び心室筋の有効不応期を用量依存性に延長させた⁹⁾。

3. 18.1.3 心室筋の細胞膜電流に対する作用（in vitro）

   イヌのプルキンエ線維の活動電位持続時間を延長させる濃度でK^＋チャネルを遮断した（ウサギ心室筋）¹⁰⁾が、Na^＋及びCa^＋＋チャネルには作用しなかった（モルモット心室筋）¹¹⁾。

4. 18.1.4 臨床電気生理学的作用

   心室性期外収縮患者に本剤を投与したところ、心室の単相活動電位持続時間及び有効不応期の有意な延長が認められたが、心室内伝導速度には影響を及ぼさなかった¹²⁾。

イヌのリエントリー性不整脈である心筋梗塞後の心室頻拍及び心室細動の誘発を抑制し¹³⁾、心臓突然死の発生を予防した¹⁴⁾。一方、自動能亢進型のモデル不整脈に対する効果は弱かった¹³⁾。

イヌにおいて用量依存性に心拍数を低下させ、またQT時間を延長させた。血圧及び心筋収縮性（左心室内圧上昇速度）には影響を及ぼさなかった⁹⁾。

基礎心疾患に伴う低心機能を呈する難治性心室頻拍例においては、心拍出量及び心係数を有意に上昇させた⁵⁾。また、心筋梗塞後の患者において、心機能への影響は認められなかった^15),16)。