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1. 9.1.1 甲状腺機能障害又はその既往歴のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。甲状腺機能障害を増悪させることがある。

2. 9.1.2 低血圧及び非代償性心筋症のある患者
3. 9.1.3 重篤な心不全のある患者

   心不全を増悪させるおそれがある。

4. 9.1.4 心電図上QT延長の見られる患者

   活動電位持続時間延長作用により、心電図上QT時間を過度に延長させるおそれがある。

5. 9.1.5 間質性肺炎、肺胞炎、肺線維症のある患者及び肺拡散能の低下した患者並びに肺に既往歴のある患者

   重篤な肺障害を増悪させるおそれがある。

6. 9.1.6 低体重の患者

   減量又は投与速度の調節を考慮すること。血圧の変動を来たしやすいと考えられる。

7. 9.1.7 **心臓移植待機中の患者

   **本剤投与の必要性を慎重に検討すること。心臓移植前に本剤を投与した患者において、心臓移植後に原発性移植片機能不全を起こすリスクが増加したとの報告がある¹⁾。

1. 9.2.1 重篤な腎機能低下のある患者

   腎機能を悪化させるおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝機能低下のある患者

   肝機能を悪化させるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。下記のことが報告されている。

• 妊娠中の経口投与により、新生児に先天性の甲状腺腫、甲状腺機能低下症及び甲状腺機能亢進症を起こしたとの報告がある。
• 動物実験では催奇形作用は認められていない（ラット、ウサギ）が、胚・胎児発生への影響に関する動物実験（ラット）において、胎児に軽微な体重減少、生存胎児数の減少及び骨化遅延が認められている。

授乳婦への投与は避けることが望ましいが、やむを得ず投与する場合は授乳を避けさせること。ヒトで経口投与により乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。本剤は、添加剤としてベンジルアルコールを含有する。添加剤のベンジルアルコールを含有する静注薬を投与後の新生児（生後1ヵ月未満）に致死的な「あえぎ症候群」が報告されている。

投与に際しては投与量に十分注意するとともに、心電図、胸部レントゲン検査（必要に応じて肺機能検査）等を定期的に行い、患者の状態をよく観察すること。呼吸機能や肝・腎機能が低下していることが多く、また体重が少ない傾向があるなど、副作用が発現しやすい。

1. 11.1.1 間質性肺炎（頻度不明）

   間質性肺炎があらわれることがあり、致死的な場合もある。胸部レントゲン検査や胸部CT検査にて異常陰影が出現した場合、また咳、呼吸困難及び捻髪音等が認められた場合には上記副作用を疑い、投与を中止し、必要に応じてステロイド療法等の適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 肝炎、肝機能障害、黄疸、肝不全（いずれも頻度不明）

   AST、ALTの著しい上昇等を伴う肝炎等の重篤な肝機能障害、黄疸があらわれることがある。なお、肝不全や死亡に至った例も報告されている。,

3. 11.1.3 既存の不整脈の重度の悪化、Torsade de pointes、心停止（いずれも頻度不明）、血圧低下（14.9%）、徐脈（6.4%）、心不全（6.4%）

   既存の不整脈を重度に悪化させることがあるほか、Torsade de pointes、心不全、徐脈からの心停止、完全房室ブロック、血圧低下及び徐脈があらわれることがあるので、心電図の連続監視を十分に行い、異常が認められた場合は、投与を中止する等の適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 甲状腺機能亢進症（頻度不明）

   必要に応じ甲状腺機能検査を行うなど、観察を十分に行うこと。

5. 11.1.5 無顆粒球症、白血球減少（いずれも頻度不明）

沈殿を生じるので、生理食塩液と配合しないこと。

1. 14.2.1 ポリ塩化ビニル製の輸液セット等の使用を避けること。アミオダロン塩酸塩はポリ塩化ビニル製の輸液セット等に吸着する。また、可塑剤としてDEHP［di（-2-ethylhexyl）phthalate］を含むポリ塩化ビニル製の輸液セット等を使用した場合DEHPが溶出する。
2. 14.2.2 同一のラインで他剤を注入しないこと。
3. 14.2.3 同一のシリンジで他剤を混合しないこと。

1. 15.1.1 国内経口投与において、ペースメーカー使用中の患者で心臓ペーシング閾値が上昇したとの報告がある。
2. 15.1.2 植込み型除細動器（ICD）を使用中の患者で、ICDの治療対象の不整脈が発現したが、本剤の徐拍化作用により不整脈が検出されずICDによる治療が行われなかったとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人男子10例にアミオダロン塩酸塩を5mg/kgで15分間単回静脈内投与した時のデータを示す²⁾。

   被験 者数	Cmax （μg/mL）	AUC0-96 （μg・hr/mL）	AUC∞ （μg・hr/mL）	T1/2 （day）	CL （mL/hr/kg）
   10	13.7	16.6	28.1	14.6	200.0

2. 16.1.2 患者における薬物動態

   日本人患者45例にアミオダロン塩酸塩を三段階注入法（初期急速投与：0～10分125mg、負荷投与：10分～6時間300mg及び維持投与：6時間～24時間450mg＋24時間～48時間600mg）にて静脈内投与した時のデータを示す。なお、有効性評価期間中にHDVT/VFが再発した場合は、アミオダロン塩酸塩125mgの追加投与を可とした。なお、3日目以降はアミオダロン塩酸塩の投与が必要な場合は更に、最大1週間まで延長して（1日量として最大1250mg）継続投与が可とされた³⁾。

   （1）ノンコンパートメントモデル解析

   アミオダロン及び代謝物のデスエチルアミオダロン（DEA）における薬物動態パラメータを以下の表に示した。なお、血清中のアミオダロンとDEAの24時間及び48時間までの比率を見積もると、それぞれ0.0422及び0.0659であった。

   パラメータ		症例数	アミオダロン 最小値-最大値/平均値±標準偏差（CV%）	デスエチルアミオダロン（DEA） 最小値-最大値/平均値±標準偏差（CV%）
   Cmaxa）	（ng/mL）	39	2184-13406	5.5-514.9
   C24hb）	（ng/mL/mg）	30	1.15±0.354 （30.8）	0.0854±0.0453 （53.0）
   C48hb）	（ng/mL/mg）	25	0.842±0.246 （29.2）	0.08±0.035 （43.2）
   AUC24hb）	（ng・h/mL/mg）	30	31.8±7.40 （23.2）	1.29±0.765 （59.4）
   AUC48hb）	（ng・h/mL/mg）	25	37.2±9.13 （24.6）	2.30±1.082 （47.1）

   C_24h、AUC_24h及びC_48h、AUC_48hの症例数：24時間及び48時間までの血清中濃度値がなかった症例は除外した。

   a）：初回急速静脈内投与直後に採血を行わなかった症例を除く。

   b）：C_24h、C_48h、AUC_24h及びAUC_48hをそれぞれ投与量1mgあたりに標準化した値として示した。

   （2）母集団解析

   アミオダロンの消失プロファイルは3-コンパートメントモデルによく合致した。共変量の検討を行った結果、最終モデルに反映される影響因子はなかった。最終モデルから得られた母集団パラメータを以下の表に示した。最終モデルにおけるCLの個人間変動は27.8%であった。

   	CL （L/h）	t1/2λ1 （min）	t1/2λ2 （h）	t1/2λz （h）	Vss （L）	Kel （h-1）
   母集団パラメータ	15.6	3.10	2.12	55.1	791	2.30
   CL：血清クリアランス、t1/2λ1：消失第1相目の半減期、t1/2λ2：消失第2相目の半減期、t1/2λz：消失第3相目の半減期、VSS：定常状態の分布容積、Kel：消失速度

血清からの消失半減期は、平均14.6日（6.8～32.8日）と極めて長かった。これは、deep stock compartmentである脂肪からの緩慢な消失による。脂肪の他に、肝、肺及びリンパ節に高く分布し、脳への移行は低かった^2),4)。

アミオダロンは、5つの代謝経路すなわち脱ヨウ素化、O-脱アルキル化、N-脱アルキル化、水酸化及びグルクロン酸抱合あるいは硫酸抱合により代謝を受けると推定される⁴⁾。

胆汁を介した糞排泄が主排泄経路と考えられた⁴⁾（外国人データ）。

• 〈生命に危険のある心室細動、血行動態不安定な心室頻拍の不整脈で難治性かつ緊急を要する場合〉

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相臨床試験

   致死性心室性不整脈に対する第Ⅱ相非盲検下・非対照臨床試験として、リドカイン又はプロカインアミド無効又は忍容性がなく、生命に危険のある不整脈（心室細動又は血行動態の不安定な心室頻拍）を呈した日本人患者47例にアミオダロン塩酸塩を三段階注入法（初期急速投与：0～10分125mg、負荷投与：10分～6時間300mg及び維持投与：6時間～24時間450mg＋24時間～48時間600mg）にて静脈内投与した⁵⁾。有効性評価期間中にHDVT/VFが再発した場合は、アミオダロン塩酸塩125mgの追加投与を可とした。有効性評価期間（初期急速投与終了時から48時間）中、HDVT/VF発作の再発が1回も認められなかった患者の割合を主要評価項目とした。有効性評価不適格例・逸脱例を除外した41例において、HDVT/VF発作非発現率は53.9%（Kaplan-Meier推定値）であった。

   因果関係を問わない有害事象はアミオダロン塩酸塩を投与された47例全例に認められた。このうち、因果関係を否定できない有害事象は35例にみられ、主な事象は血圧低下14.9%（7例）、心電図QT延長及び血中甲状腺刺激ホルモン増加が各10.6%（5例）、不眠症8.5%（4例）、心電図QT補正間隔延長、血中ビリルビン増加、血液検査異常、徐脈及び心不全が各6.4%（3例）であった。

• アミオダロン塩酸塩は、Vaughan Williams分類のクラスⅢに属する不整脈治療剤であり、作用機序は心筋のK^＋チャネル遮断作用である^13),14)。また、Na^＋チャネル遮断作用、Ca^2＋チャネル遮断作用及び抗アドレナリン作用を併せ持つ^12),15),16)。

• アミオダロン塩酸塩は、イヌにおけるアコニチン、ウアバイン、アドレナリン及び電気刺激誘発による心室性不整脈を抑制した^6),7)。また、イヌの心筋梗塞モデルにおいて心室細動の誘発を抑制し、心突然死を予防した⁸⁾。

1. 18.3.1 モルモットの心室筋細胞においてアミオダロン塩酸塩は、活動電位持続時間の延長と最大立ち上がり速度の減少を示した⁹⁾。また、ウサギの洞房結節において洞周期長を延長した¹⁰⁾。
2. 18.3.2 アミオダロン塩酸塩は、イヌの心房、房室結節及び心室の不応期を延長した¹¹⁾。

• アミオダロン塩酸塩はイヌにおいてQT間隔の中等度延長と心拍数の減少を示した¹¹⁾。また、イヌにおいて、アドレナリンによる昇圧反応、並びにイソプレナリンによる心拍数の増加及び血圧の低下を抑制した¹²⁾。