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1. 9.1.1 重篤な冠動脈硬化症又は脳動脈硬化症のある患者

   急激な利尿があらわれた場合、急速な血漿量減少、血液濃縮を来し、血栓塞栓症を誘発するおそれがある。

2. 9.1.2 本人又は両親、兄弟に痛風、糖尿病のある患者

   痛風発作を起こすおそれがある。糖尿病を悪化するおそれがある。

3. 9.1.3 下痢、嘔吐のある患者

   電解質失調を起こすおそれがある。

4. 9.1.4 手術前の患者

5. 9.1.5 減塩療法時の患者

   低ナトリウム血症を起こすおそれがある。

1. 9.2.1 腎機能障害のある患者

   腎機能障害が増悪することがある。また、排泄遅延により血中濃度が上昇するおそれがある。

1. 9.3.1 肝性昏睡の患者

   投与しないこと。低カリウム血症によるアルカローシスの増悪により肝性昏睡が悪化するおそれがある。

2. 9.3.2 進行した肝硬変症のある患者

   肝性昏睡を起こすおそれがある。

3. 9.3.3 肝疾患・肝機能障害のある患者

   肝性昏睡を起こすおそれがある。

妊娠初期又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）で、生後には消失する一過性の骨格異常、胎児の化骨遅延及び出生児の体重増加抑制が、また、ウサギで母体毒性が認められている^1),2)。

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で本剤の乳汁移行が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。乳児では電解質バランスがくずれやすい。

次の点に注意し、少量（4mg）から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

• 急激な利尿は血漿量の減少を来し、脱水、低血圧等による立ちくらみ、めまい、失神等を起こすことがある。
• 特に心疾患等で浮腫のある患者では急激な利尿は急速な血漿量の減少と血液濃縮を来し、脳梗塞等の血栓塞栓症を誘発するおそれがある。
• 低ナトリウム血症、低カリウム血症があらわれやすい。

1. 11.1.1 肝機能障害（0.03%）、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、ALPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

2. 11.1.2 血小板減少（頻度不明）
3. 11.1.3 低カリウム血症、高カリウム血症（いずれも頻度不明）

   血清カリウム値の異常変動に伴い、不整脈、全身倦怠感、脱力等が発現するおそれがある。,,,,

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。
3. 14.1.3 本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。

特殊毒性:変異原性及び抗原性は認められていない。がん原性試験において、ラット18mg～9mg/kg群^※（浮腫の臨床最高用量の約68倍）の雌にのみ腎臓腫瘍の発生率の上昇が認められた。その他の器官・組織では特異的な腫瘍発生は認められていなかった^3),4),5)。

（^※52週まで18mg/kgを、それ以降は9mg/kgを投与した。）

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男子にトラセミド2、5、10mg^注1)を空腹時に単回経口投与したとき、投与後約1時間で最高血漿中濃度に達し、消失半減期は約2時間であった⁶⁾。

   用量別血漿中未変化体濃度推移

   投与量 （mg）	投与 条件	Cmax （μg/mL）	Tmax （h）	T1/2β （h）	AUC0-∞ （μg・h/mL）
   2	1mg ×2	0.23 ±0.04	0.6 ±0.2	2.0 ±0.8	0.45 ±0.05
   5	5mg ×1	0.48 ±0.14	0.8 ±0.3	2.4 ±0.6	1.28 ±0.32
   10	5mg ×2	1.40 ±0.26	0.9 ±0.2	2.2 ±0.4	3.55 ±0.52
   （平均±標準偏差、n＝5）

1. 16.1.2 生物学的同等性試験

   トラセミドOD錠8㎎「TE」とルプラック錠8mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（トラセミドとして8㎎）、健康成人男子に絶食単回経口投与（水で服用及び水なしで服用）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁷⁾。

• （1）水で服用

  	AUC0-12 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
  トラセミド OD錠8㎎ 「TE」	3327 ±765.8	1427 ±323.7	0.65 ±0.22	2.98 ±0.51
  ルプラック 錠8㎎	3281 ±684.5	1443 ±371.1	0.88 ±0.62	3.08 ±0.42
  （平均値±標準偏差、n＝20）

  

• （2）水なしで服用（ルプラック錠8㎎は水で服用）

  	AUC0-12 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
  トラセミド OD錠 8㎎「TE」	3158 ±683.9	1373 ±322.6	0.87 ±0.37	2.92 ±0.53
  ルプラック 錠8㎎	3145 ±650.2	1430 ±377.5	0.87 ±0.39	2.96 ±0.46
  （平均値±標準偏差、n＝19）

  

  血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男子6例にトラセミド8㎎をクロスオーバー法で単回経口投与したとき、食後投与時には未変化体のT_maxの遅延が認められたが、その他の薬物動態パラメータは変化せず、食事の影響は少なかった⁸⁾。

血漿蛋白結合率は97～99%⁹⁾。

健康成人にトラセミド2、5、10mg^注1)を単回経口投与したとき、24時間後の代謝物及び未変化体尿中排泄率は50～80%であった。このうち20～30%が未変化体（トラセミド）であった⁶⁾。

1. 16.6.1 腎疾患患者

   トラセミド8mgを食後に単回経口投与したとき、24時間後の未変化体尿中排泄率は約15%であり¹⁰⁾、健康成人⁸⁾と比較し低下した。

2. 16.6.2 肝・心疾患患者

   トラセミド8mgを食後に単回経口投与したとき、健康成人⁸⁾と比較し、血漿中未変化体濃度の半減期が長くなりAUCが増加した¹⁰⁾。

3. 16.6.3 高齢者

   若年者（19～28歳）及び高齢者（65～83歳）の健康成人男子にトラセミド5㎎を1日1回、8日間反復経口投与し、初日及び8日目の血漿中濃度推移及び尿中排泄率を比較した。その結果、血漿中未変化体の薬物動態パラメータには高齢者と若年者で差がなかった。一方、未変化体の腎クリアランスは高齢者で低下傾向があった。未変化体の腎クリアランスはクレアチニンクリアランスと良好な相関関係が認められ、高齢者においては腎機能の低下により、尿中への排泄が減少したものと推定された。しかし、トラセミドの腎クリアランスは全身クリアランスの約1/4であるため血中薬物動態パラメータに差がなかったと考えられた¹¹⁾（外国人のデータ）。

• トラセミドOD錠4㎎「TE」は、トラセミドOD錠8㎎「TE」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた⁷⁾。
  注1) 本剤の承認用量は1日1回4～8mgである。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   浮腫患者を対象にトラセミド8mgを1日1回6日間経口投与した二重盲検比較試験の結果は次のとおりであった。

   副作用発現頻度は3.5%（4/115例）であった。副作用の内訳は、頭重感、耳鳴、血清尿酸値上昇及び血清カリウム値低下いずれも0.9%（1/115例）であった¹²⁾。

   疾患	全般改善率（中等度改善以上）
   心性浮腫	21/28（75.0%）
   腎性浮腫	35/46（76.1%）
   肝性浮腫	26/37（70.3%）
   その他	3/4（75.0%）
   計	85/115（73.9%）

麻酔イヌの腎クリアランス試験¹³⁾、ストップフロー試験¹³⁾、ラットマイクロパンクチャー試験¹⁴⁾及びウサギマイクロパーフュージョン試験¹⁵⁾の結果から、他のループ利尿剤と同様にヘンレ係蹄の上行脚における電解質の再吸収抑制による利尿作用を示す。また、ラット腎細胞質画分における、受容体結合の阻害による抗アルドステロン作用が認められた¹⁶⁾。

正常血圧ラット、高血圧自然発症ラット、腎性高血圧ラット、病態モデル動物（一側腎摘出後デオキシコルチコステロン酢酸塩皮下投与－食塩負荷高血圧ラット及び肝硬変ラット）において、トラセミド0.3、1、3mg/kgの単回経口投与により用量依存的な利尿作用を示した。

また、正常ラットにおけるトラセミドの尿中Na/K比改善効果は、既存のループ利尿剤と抗アルドステロン剤を併用した場合とほぼ同等の作用を示した^17),18),19)。

ラットにトラセミド0.3～10mg/kgの単回経口投与したとき、カラゲニン足蹠浮腫、カラゲニン胸膜炎及びヒスタミン誘発毛細血管透過性の亢進を用量依存的に抑制した²⁰⁾。

また、麻酔イヌのうっ血性急性心不全モデルにおいて、トラセミド0.3mg/kgの静脈内投与により、病態の進行を抑制した²¹⁾。