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1. 9.1.1 気管支喘息、気管支痙攣のおそれのある患者

   気管支を収縮させ、症状を発現させるおそれがある。

2. 9.1.2 心不全を合併する患者

   心機能検査を行う等、観察を十分に行うこと。症状を悪化させるおそれがある。

3. 9.1.3 うっ血性心不全のおそれのある患者

   観察を十分に行うこと。心機能が抑制され、症状を悪化させるおそれがある。

4. 9.1.4 特発性低血糖症、コントロール不十分な糖尿病、長期間絶食状態の患者

   血糖値に注意すること。低血糖の前駆症状である頻脈等の交感神経系反応をマスクしやすい。

5. 9.1.5 甲状腺中毒症の患者

   休薬を要する場合には徐々に減量し、観察を十分に行うこと。急に投与を中止すると、症状を悪化させるおそれがある。また、頻脈等の中毒症状をマスクすることがある。

6. 9.1.6 末梢循環障害のある患者（レイノー症候群、間欠性跛行症等）

   末梢血管の拡張を抑制し、症状を悪化させるおそれがある。

7. 9.1.7 徐脈、房室ブロック（Ⅰ度）のある患者

   心刺激伝導系を抑制し、症状を悪化させるおそれがある。

8. 9.1.8 過度に血圧の低い患者

   血圧を更に低下させるおそれがある。

9. 9.1.9 異型狭心症の患者

   症状を悪化させるおそれがある。

10. 9.1.10 乾癬の患者又は乾癬の既往のある患者

    症状を悪化又は誘発させるおそれがある。

11. 9.1.11 *褐色細胞腫又はパラガングリオーマの患者

    本剤の単独投与により急激に血圧が上昇するおそれがある。,

低用量から投与を開始することを考慮すること。薬物の排泄遅延により血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   薬物の代謝が遅延し、作用が増強するおそれがある。

**妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。投与に際しては、母体及び胎児の状態を十分に観察すること。また、出生後も新生児の状態を十分に観察し、新生児の低血糖、徐脈、哺乳不良等の異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

**妊婦にβ遮断薬を投与した場合に、胎児の発育不全、新生児の低血糖、徐脈、哺乳不良等が認められたとの報告がある。また、動物実験（ラット、ウサギ）で胎児毒性（致死、発育抑制）及び新生児毒性（発育毒性等）が報告されている（安全域^注1)：ラット胎児で58倍、ウサギ胎児で39倍、ラット新生児で19倍）。

**

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 少量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に過度の降圧は好ましくないとされている。また、脳梗塞等がおこるおそれがある。
2. 9.8.2 徐脈等の心拍数・心リズム障害があらわれやすいので、このような症状があらわれた場合には減量又は投与を中止すること。なお、休薬を要する場合は、徐々に減量する。

1. 11.1.1 心不全（0.6%）、完全房室ブロック、高度徐脈、洞不全症候群（いずれも頻度不明）

   心機能検査を定期的に行い、このような副作用が発現した場合には減量又は投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。

患者に対し以下の点に注意するよう指導すること。

1. 14.1.1 貼付部位
   • 皮膚の損傷又は湿疹・皮膚炎等がみられる部位には貼付しないこと。
   • 貼付部位に、発汗、湿潤、汚染等がみられるときは清潔なタオル等でよくふき取ってから本剤を貼付すること。特に夏期は、一般的に密封療法では皮膚症状が誘発されることが知られているので、十分に注意して投与すること。
   • 皮膚刺激を避けるため、毎回貼付部位を変えること。
2. 14.1.2 貼付期間中

   本剤が皮膚から一部剥離した場合は、絆創膏等で剥離部を固定すること。

3. 14.1.3 保管

   使用するまではアルミ袋を開封しないこと。

β遮断剤使用中の患者では、他の薬剤によるアナフィラキシー反応がより重篤になることがあり、また、通常用量のアドレナリンによる治療では効果が得られない場合がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人を対象に、本剤4mg（10例）又は8mg（10例）を胸部に単回投与（24時間貼付）したときの薬物動態学的パラメータは以下のとおりであった¹⁾。

   投与量	Cmax (ng/mL)	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC∞ （ng・hr/mL）
   4mg	6.486 ±2.519	10.0 ±2.1	14.99 ±2.73	177.06 ±60.98
   8mg	11.947 ±4.651	11.0 ±2.2	15.79 ±2.07	335.11 ±92.30
   （平均値±標準偏差）

   

   健康成人に本剤4mg又は8mgを単回投与（24時間貼付）したときの血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

2. 16.1.2 反復投与

   健康高齢者（65歳以上）9例及び健康非高齢者（20歳以上35歳以下）10例に本剤8mgを14日間反復投与（1日1回24時間貼付）したとき、いずれも投与4日で定常状態に達し、投与14日目の薬物動態学的パラメータは以下のとおりであった²⁾。

   対象	Cmax (ng/mL)	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC24 （ng・hr/mL）
   高齢者	27.1000 ±10.7983	8.9 ±1.8	21.65 ±3.95	522.42 ±215.92
   非高齢者	22.4000 ±4.2413	7.8 ±2.0	20.80 ±4.48	396.28 ±66.69
   （平均値±標準偏差）

健康成人10例を対象に本剤8mgを単回投与（24時間貼付）したとき、投与後72時間までの累積尿中排泄率は41.827%であり、未変化体は33.390%で残りは代謝物であった¹⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者における薬物動態

   腎機能正常及び腎機能軽度～高度低下高血圧症患者（eGFR^※正常：90以上、軽度低下：60～89、中等度低下：30～59、高度低下：15～29）に本剤8mgを7日間反復投与（1日1回24時間貼付）したときのビソプロロールのC_max及びAUC₂₄は、腎機能正常患者に比べて、腎機能軽度・中等度・高度低下患者ではそれぞれ約1.2、1.7、2.4倍及び約1.2、2.0、2.9倍であった³⁾。

   • ※eGFRの算出式
     • 男性：eGFR（mL/min/1.73m²）＝194×Cr^-1.094×年齢^-0.287

       女性：eGFR（mL/min/1.73m²）＝194×Cr^-1.094×年齢^-0.287×0.739

• 〈本態性高血圧症〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験）

     本態性高血圧症（Ⅰ度・Ⅱ度；投与直前の坐位拡張期血圧が95～109mmHg）患者459例を対象として、ビソノテープ8mg、ビソプロロールフマル酸塩錠5mg又はプラセボを1日1回8週間投与したときの試験結果は下表のとおりであった。
     トラフ時坐位拡張期血圧の変化値について、ビソノテープ8mgのプラセボに対する優越性が検証され、また、ビソノテープ8mgのビソプロロールフマル酸塩錠5mgに対する非劣性（非劣性限界値：3.3mmHg）が検証された。
     ビソノテープ8mgの副作用発現率は24.5%（45/184例）で、主な副作用は適用部位そう痒感4.9%（9/184例）、血中トリグリセリド増加3.8%（7/184例）、適用部位皮膚炎3.3%（6/184例）、CRP増加2.2%（4/184例）であった^4),5)。

     			ビソノ テープ 8mg	ビソプロ ロール フマル酸 塩錠5mg	プラセボ
     解析対象例数			184	182	93
     トラフ時坐位血圧（mmHg）＃	拡張期	治療前値	99.9 ±3.9	99.9 ±3.8	99.5 ±3.8
     		変化値	-12.1 ±8.6	-11.8 ±9.4	-3.8 ±7.8
     	収縮期	治療前値	150.9 ±9.9	151.3 ±9.9	148.9 ±8.9
     		変化値	-13.5 ±13.8	-12.9 ±14.6	-3.9 ±10.8
     トラフ時坐位拡張期血圧（mmHg）の変化値の調整平均a）及び群間比較♯♯		調整平均 推定値 ［95% 信頼区間］	-12.2 ±0.6 ［-13.4～ -10.9］	-11.8 ±0.6 ［-13.1～ -10.5］	-3.7 ±0.9 ［-5.5～ -1.9］
     		ビソノテープ8mgとの差b） ［95% 信頼区間］	－	-0.4 ±0.9 ［-2.2～ 1.4］c）	-8.4 ±1.1 ［-10.6～ -6.2］
     ♯：平均値±標準偏差　♯♯：調整平均±標準誤差 a）治療前値で調整　b）ビソノテープ－ビソプロロールフマル酸塩錠（又はプラセボ）　c）非劣性限界値3.3mmHg

• 〈頻脈性心房細動〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（二重盲検並行群間比較試験）

     慢性（持続性・永続性）心房細動（投与直前の安静時心拍数が80拍/分以上）患者220例を対象に、24時間ホルター心電図の平均心拍数を指標とした二重盲検比較試験において、ビソノテープ4mg群とビソプロロールフマル酸塩錠2.5mg群、ビソノテープ8mg群とビソプロロールフマル酸塩錠5mg群を比較した。ビソノテープ群は1日1回4mgから、ビソプロロールフマル酸塩錠群は1日1回2.5mgから投与開始し、2週時点で増量の要否を判断した。ビソノテープ8mg群55例中8mg増量例は29例、ビソプロロールフマル酸塩錠5mg群54例中5mg増量例は31例であり、各群の評価は増量例と増量されなかった例を併せて行った。
     投与4週後の24時間ホルター心電図の平均心拍数の変化値（調整平均）について、ビソノテープ4mg群のビソプロロールフマル酸塩錠2.5mg群に対する非劣性（非劣性限界値：6.0拍/分）及びビソノテープ8mg群のビソプロロールフマル酸塩錠5mg群に対する非劣性（非劣性限界値：7.5拍/分）が検証された。
     ビソノテープの副作用発現率は10.0%（11/110例）で、主な副作用は心不全2.7%（3/110例）であった^6),7)。

     		ビソノテープ 4mg群	ビソプロロール フマル酸塩錠 2.5mg群
     na）		55（55）	55（51）
     24時間ホルター心電図の平均心拍数（拍/分）♯	治療前値	89.5±14.4	89.5±12.3
     	変化値	-11.6±6.9	-12.1±6.3
     24時間ホルター心電図の平均心拍数（拍/分）の変化値の調整平均b）及び群間比較♯♯	調整平均推定値 ［95%信頼区間］	-12.3±0.9 ［-14.1～-10.5］	-12.7±0.9 ［-14.6～-10.9］
     	ビソプロロール フマル酸塩錠 2.5mgとの差c） ［95%信頼区間］	0.5±1.2 ［-1.9～2.9］d）	－

     		ビソノテープ 8mg群	ビソプロロール フマル酸塩錠 5mg群
     na）		55（55）	55（54）
     24時間ホルター心電図の平均心拍数（拍/分）♯	治療前値	91.6±13.8	90.0±10.5
     	変化値	-13.7±8.3	-13.7±7.8
     24時間ホルター心電図の平均心拍数（拍/分）の変化値の調整平均b）及び群間比較♯♯	調整平均推定値 ［95%信頼区間］	-13.8±0.9 ［-15.6～-12.0］	-14.3±0.9 ［-16.0～-12.5］
     	ビソプロロール フマル酸塩錠 5mgとの差c） ［95%信頼区間］	0.5±1.2 ［-1.9～2.9］e）	－
     ♯：平均値±標準偏差　♯♯：調整平均±標準誤差 a）カッコ内は変化値及び調整平均の解析対象例数　b）治療前のβ遮断剤の有無及び治療前値で調整　c）ビソノテープ－ビソプロロールフマル酸塩錠　d）非劣性限界値6.0拍/分　e）非劣性限界値7.5拍/分

ビソプロロールはISA（内因性交感神経刺激作用）がなく、選択性が高いβ₁アンタゴニストであり、β₁受容体遮断作用に基づき降圧作用及び心拍数低下作用を示す。

ビソプロロールのβ₁受容体に対する親和性は、β₂受容体に比し14.5倍強かった。プロプラノロール塩酸塩に比べてβ₁選択性が80.6倍高いと考えられた⁸⁾。

1. 18.3.1 高血圧自然発症ラットへの本剤（ビソプロロール0.67～2.69mg含有）の反復貼付により、血圧及び心拍数の低下が認められ、24時間にわたる降圧作用を示した⁹⁾。
2. 18.3.2 腎性高血圧イヌへの本剤（ビソプロロール4.48mg含有）の反復貼付により、血圧及び心拍数の低下が認められ、持続した降圧作用を示した¹⁰⁾。