医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 脳梗塞・脳出血の既往歴が最近6ヵ月以内にある患者

   これらの患者における安全性及び有効性は確立していない。

2. 9.1.2 コントロール不良の不整脈、低血圧（血圧＜90/50mmHg）又はコントロール不良の高血圧（安静時血圧＞170/100mmHg）のある患者

   これらの患者における安全性及び有効性は確立していない。

3. 9.1.3 網膜色素変性症患者

   ホスホジエステラーゼ（PDE）の遺伝的障害を持つ症例が少数認められる。

4. 9.1.4 陰茎の構造上欠陥（屈曲、陰茎の線維化、Peyronie病等）のある患者

   本剤の薬理作用により勃起が起こり、その結果陰茎に痛みを引き起こす可能性がある。

5. 9.1.5 持続勃起症の素因となり得る疾患（鎌状赤血球性貧血、多発性骨髄腫、白血病等）のある患者
6. 9.1.6 出血性疾患又は消化性潰瘍のある患者

   in vitro試験でニトロプルシドナトリウム（NO供与剤）の血小板凝集抑制作用を増強することが認められている。出血性疾患又は消化性潰瘍のある患者に対する安全性は確立していない。

7. 9.1.7 肺静脈閉塞性疾患を有する患者

   本剤を投与しないことが望ましい。肺血管拡張剤は、肺静脈閉塞性疾患を有する患者の心血管系の状態を著しく悪化させるおそれがある。肺静脈閉塞性疾患を有する患者における有効性及び安全性は確立していない。

8. 9.1.8 重症の左室流出路閉塞、体液減少、自律神経障害に伴う低血圧や安静時低血圧等を有する患者

   他のPDE5阻害剤と同様に、本剤は血管拡張作用を有するため一過性の軽度の血圧低下があらわれる場合がある。

9. 9.1.9 出血の危険因子（ビタミンK拮抗薬等の抗凝固療法、抗血小板療法、結合組織疾患に伴う血小板機能異常、経鼻酸素療法）を有する患者

   出血の危険性が高まるおそれがある。

1. 9.2.1 重度の腎障害患者

   投与しないこと。本剤の血漿中濃度が上昇し、また透析によるクリアランスの促進は期待されない。また、これらの患者は臨床試験では除外されている。,

2. 9.2.2 軽度又は中等度の腎障害患者

   本剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある。,

1. 9.3.1 重度の肝障害患者

   投与しないこと。これらの患者は臨床試験では除外されている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 過敏症（頻度不明）

   発疹、蕁麻疹、顔面浮腫、剥脱性皮膚炎、Stevens-Johnson症候群等があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 勃起不全治療剤として使用されたタダラフィルの市販後の自発報告において、心筋梗塞、心突然死、心室性不整脈、脳出血、一過性脳虚血発作等の重篤な心血管系障害がタダラフィル投与後に発現している。これらの多くが心血管系のリスクファクターを有している患者であった。多くの事象が、性行為中又は性行為後に認められ、少数例ではあるが、性行為なしにタダラフィル投与後に認められたものもあった。その他は、タダラフィルを投与し性行為後の数時間から数日後に報告されている。これらの症例について、タダラフィル、性行為、本来患者が有していた心血管系障害、これらの要因の組合せ又は他の要因に直接関連するかどうかを確定することはできない。
2. 15.1.2 **薬剤との因果関係は明らかではないが、外国において男性勃起不全治療剤として使用されたタダラフィルを含むPDE5阻害剤投与後に、まれに視力低下や視力喪失の原因となりうる非動脈炎性前部虚血性視神経症（NAION）の発現が報告されている¹¹⁾。これらの患者の多くは、NAIONの危険因子［年齢（50歳以上）、糖尿病、高血圧、冠動脈障害、高脂血症、喫煙等］を有していた¹²⁾。
   外国において、NAIONを発現した45歳以上の男性（肺動脈性肺高血圧症に使用された症例は除く）を対象として実施された自己対照研究では、PDE5阻害剤の投与から消失半減期（T_1/2）の5倍の期間内（タダラフィルの場合約4日以内に相当）は、NAION発現リスクが約2倍になることが報告されている¹³⁾。,
3. 15.1.3 薬剤との因果関係は明らかではないが、外国において本剤を含むPDE5阻害剤投与後に、まれに、痙攣発作の発現が報告されている^14),15)。
4. 15.1.4 薬剤との因果関係は明らかではないが、外国において本剤を含むPDE5阻害剤投与後に、まれに、急激な聴力低下又は突発性難聴が報告されている。これらの患者では、耳鳴りやめまいを伴うことがある。
5. 15.1.5 アルコール飲用時に本剤を投与した外国の臨床薬理試験（本剤10mg、20mg）において、アルコール血中濃度、本剤の血漿中濃度のいずれも相互に影響を受けなかったが、アルコールを高用量（0.7g/kg）飲用した被験者において、めまいや起立性低血圧が報告された^16),17)。

25mg/kg/day以上の用量でタダラフィルをイヌに3～12ヵ月間連日経口投与した毒性試験において、精巣重量の低下、精細管上皮の変性、精巣上体の精子数の減少が認められたとの報告がある。ヒトにおける精子形成能に対する影響を検討した外国臨床試験の一部では平均精子濃度の減少が認められたが、精子運動率、精子形態及び生殖ホルモン値はいずれの試験においても変化が認められなかった^18),19)。

1. 16.1.1 反復投与

   日本人健康成人にタダラフィル20mg^注3)（18例）又は40mg（18例）を1日1回10日間反復経口投与したときのタダラフィルの血漿中濃度は、投与日に関係なく投与後1～4時間（T_maxの中央値=3時間）にピークに達した。また、タダラフィルの血漿中濃度は、反復投与5日目までに定常状態に達した^20),21)。血漿中濃度の消失半減期は約14～15時間であった。タダラフィル20mg^注3)又は40mgを投与したときのAUC及びC_maxの増加は、投与量に比例した増加割合より低かった。定常状態でのタダラフィルのAUC及びC_maxは、初回投与時と比べて20mg^注3)及び40mgでそれぞれ約40%及び約30%増加した。

   注3) 承認用量は40mgである。

   表1）健康成人にタダラフィル20mg^注3)又は40mgを1日1回10日間反復投与したときの血漿中タダラフィル濃度より算出した薬物動態パラメータ

   投与量 (mg)	日数	n	AUC (μg・h/L)注4)	Cmax (μg/L)	Tmax (h)注5)	T1/2 (h)
   20	1日目	18	4478 (14.9)	339 (16.3)	3.00 (1.00～4.00)	-
   	10日目	17	6430 (18.7)	461 (18.4)	3.00 (2.00～4.00)	14.5 (17.9)
   40	1日目	18	7570 (24.5)	557 (19.0)	3.00 (2.00～4.00)	-
   	5日目	15	10300 (23.8)	732 (19.3)	3.00 (2.00～4.00)	-
   	10日目	15	9630 (20.5)	688 (16.1)	3.00 (2.00～4.00)	14.3 (12.1)
   幾何平均値（変動係数%）

   注4) 投与間隔（24時間）での血漿中薬物濃度下面積
   注5) 中央値（範囲）

2. 16.1.2 母集団薬物動態解析

   プラセボ対照二重盲検比較試験における母集団薬物動態解析の結果、肺動脈性肺高血圧症患者^注6)に40mgを1日1回反復経口投与（ボセンタン非併用時）したときのAUC_SSの推定値は、外国人健康成人の値と比べて約26%高値であったが、C_maxに顕著な差はなかった²²⁾。健康成人と同様に患者でもタダラフィル20mg^注3)又は40mgを投与したときのAUC及びC_maxの増加は、投与量に比例した増加割合より低かった。また、タダラフィルとボセンタンを併用投与すると、タダラフィルの曝露量が低下した。

   注6) 肺動脈性肺高血圧症患者389例、日本人患者22例を含む。

   表2）肺動脈性肺高血圧症患者にタダラフィル20mg^注3)及び40mgを1日1回反復投与したときの曝露量の推定値

   投与量 (mg)	タダラフィルの曝露量 [AUCss(μg・h/L)注7)]
   	タダラフィル 単独投与	タダラフィル＋ボセンタン 併用投与
   20	11524.5 (6179.6-15449.0)	6874.60 (4390.0-10595.0)
   40	14825.5 (10017.0-26792.0)	9600.0 (5906.3-17306.0)
   中央値（10-90パーセンタイル）

   注7) 定常状態における投与間隔（24時間）での血漿中薬物濃度下面積

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   タダラフィル錠20mgAD「TE」とアドシルカ錠20mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（タダラフィルとして20mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された²³⁾。

   表3）薬物動態パラメータ（生物学的同等性）

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0-72 (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	T1/2 (hr)
   タダラフィル錠 20mgAD「TE」	7303±2126	285±48	3.0±1.9	18.6±6.7
   アドシルカ錠 20mg	7692±2646	312±78	3.3±1.3	18.6±6.8
   （平均値±標準偏差、n=23）

   

   血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人15例にタダラフィル40mgを食後（高脂肪食）又は空腹時に単回経口投与したとき、AUC_0-∞及びC_max共に食事摂取による影響は認められなかった。また、T_maxは食後投与と空腹時投与で同程度であった²⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 血漿蛋白結合率

   タダラフィルの血漿蛋白結合率は94%（in vitro、平衡透析法）であり²⁵⁾、主にアルブミン及びα₁酸性糖蛋白と結合する²⁶⁾。

健康成人6例に¹⁴C-タダラフィル100mg^注3)を単回経口投与したとき、血漿中には主にタダラフィル未変化体及びメチルカテコールグルクロン酸抱合体が認められた²⁷⁾。血漿中のメチルカテコール体はメチルカテコールグルクロン酸抱合体の10%未満であった²⁸⁾（外国人データ）。

健康成人6例に¹⁴C-タダラフィル100mg^注3)を単回経口投与したときの、投与後312時間までの放射能回収率は糞便中60.5%、尿中36.1%であった。糞便中には主にメチルカテコール体、カテコール体、尿中には主にメチルカテコールグルクロン酸抱合体及びカテコールグルクロン酸抱合体が認められた^27),29)（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎障害患者
   1. (1) 軽度及び中等度腎障害患者

      健康成人12例、軽度腎障害患者（CLcr=51～80mL/min）8例、中等度腎障害患者（CLcr=31～50mL/min）8例にタダラフィル5mg及び10mg^注3)を単回経口投与したとき、AUC_0-∞及びC_maxは健康成人のそれぞれ約100%及び20～30%増加した^30),31)（外国人データ）。,

   2. (2) 血液透析を受けている末期腎不全患者

      血液透析を受けている末期腎不全患者16例にタダラフィル5mg、10mg及び20mg^注3)を単回経口投与したとき、AUC_0-∞及びC_maxは健康成人のそれぞれ約109%及び41%増加した³⁰⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝障害患者

   健康成人8例及び肝障害患者25例^注8)にタダラフィル10mg^注3)を単回経口投与したとき、軽度肝障害患者（Child-Pugh class A）と中等度肝障害患者（Child-Pugh class B）のAUC_0-∞は健康成人とほぼ同様であった³⁰⁾（外国人データ）。

   注8) 軽微肝障害（脂肪肝が認められた患者）、n=8:軽度肝障害（Child-Pugh class A）、n=8:中等度肝障害（Child-Pugh class B）、n=8:重度肝障害（Child-Pugh class C）、n=1。

3. 16.6.3 高齢者

   健康高齢者12例（65～78歳）及び健康若年者12例（19～45歳）にタダラフィル10mg^注3)を単回経口投与したとき、C_maxは高齢者と若年者とでほぼ同様であったが、高齢者のAUC_0-∞は若年者に比べ約25%高値であった^30),32)（外国人データ）。

   表4）高齢者及び若年者にタダラフィル10mg^注3)を単回投与したときの血漿中タダラフィル濃度より算出した薬物動態パラメータ

   	n	AUC0-∞ (μg・h/L)	Cmax (μg/L)	Tmax (h)注9)	T1/2 (h)
   高齢者	12	4881(31.7)	196(26.9)	2.00 (1.00～4.00)	21.6 (39.0)
   若年者	12	3896(42.6)	183(25.5)	2.50 (1.00～6.00)	16.9 (29.1)
   幾何平均値（変動係数%）

   注9) 中央値（範囲）

1. 16.7.1 経口ケトコナゾール

   健康成人12例にケトコナゾール400mg（1日1回経口投与、国内未発売）とタダラフィル20mg^注3)を併用投与したとき、タダラフィルのAUC_0-∞及びC_maxは、それぞれ312%及び22%増加した⁴⁾（外国人データ）。
   健康成人11例にケトコナゾール200mg（1日1回経口投与）とタダラフィル10mg^注3)を併用投与したとき、タダラフィルのAUC_0-∞及びC_maxはそれぞれ107%及び15%増加した⁵⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 リトナビル

   健康成人16例にリトナビル500mg又は600mg（1日2回）とタダラフィル20mg^注3)を併用投与したとき、タダラフィルのC_maxは30%低下したが、AUC_0-∞は32%増加した³³⁾（外国人データ）。
   健康成人8例にリトナビル200mg（1日2回）とタダラフィル20mg^注3)を併用投与したとき、タダラフィルのC_maxは同程度であったが、AUC_0-∞は124%増加した⁴⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 ボセンタン

   健康成人15例にタダラフィル40mg（1日1回）及びボセンタン125mg（1日2回）を10日間併用投与した。投与1日目におけるタダラフィルのAUC及びC_maxはタダラフィルを単独投与時の値と同程度であったが、投与10日目におけるタダラフィルのAUC及びC_maxはタダラフィルを単独投与時の値と比べてそれぞれ41.5%及び26.6%低下した。一方、タダラフィルによるボセンタンのAUC及びC_maxに対する影響は認められなかった⁶⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 ジゴキシン

   健康成人20例にジゴキシン0.25mgを1日1回反復経口投与時の定常状態で、タダラフィル40mgを1日1回10日間反復経口投与した結果、タダラフィルによるジゴキシンのAUC、C_max及びC_minに対する明らかな影響は認められなかった³⁴⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 α遮断剤
   1. (1) ドキサゾシン

      健康成人18例にドキサゾシン8mgを反復経口投与時の定常状態で、タダラフィル20mg^注3)を単回経口投与したとき、立位の収縮期及び拡張期血圧の最大下降量はそれぞれ9.81mmHg及び5.33mmHg、臥位の収縮期及び拡張期血圧の最大下降量はそれぞれ3.64mmHg及び2.78mmHgであった^7),35)（外国人データ）。
      健康成人45例にドキサゾシン（4mgまで漸増）とタダラフィル5mg^注3)を1日1回反復経口投与したとき、ドキサゾシンの血圧降下作用に増強がみられた。この試験において、失神等の症状を伴う血圧変化に関する有害事象がみられた³⁶⁾（外国人データ）。

   2. (2) タムスロシン

      健康成人18例にタムスロシン0.4mgを反復経口投与時の定常状態で、タダラフィル10mg又は20mg^注3)を単回投与したとき、立位の収縮期及び拡張期血圧の最大下降量はそれぞれ2.3mmHg及び2.2mmHg、臥位の収縮期及び拡張期血圧の最大下降量はそれぞれ3.2mmHg及び3.0mmHgであり、明らかな血圧への影響は認められなかった⁷⁾（外国人データ）。
      健康成人39例にタムスロシン0.4mgとタダラフィル5mg^注3)を1日1回反復経口投与したとき、明らかな血圧への影響は認められなかった³⁷⁾（外国人データ）。

6. 16.7.6 経口避妊薬

   健康成人26例に経口避妊薬（エチニルエストラジオール0.03mg及びレボノルゲストレル0.15mg含有製剤）とタダラフィル40mgを21日間併用投与した結果、エチニルエストラジオールのAUC及びC_maxは、経口避妊薬とプラセボを併用投与したときの値と比べてそれぞれ26%及び70%増加した。タダラフィル併用投与時とプラセボ併用投与時でレボノルゲストレルの血漿中濃度に統計学的に有意な差は認められなかった³⁸⁾（外国人データ）。

7. 16.7.7 その他の薬剤

   他剤（ニザチジン、制酸配合剤）又はアルコールがタダラフィル（10又は20mg^注3)）に及ぼす影響について検討した結果、ニザチジン、制酸配合剤又はアルコールによるタダラフィルの薬物動態に対する明らかな影響は認められなかった。また、タダラフィル（10又は20mg^注3)）が他剤（ミダゾラム、テオフィリン、ワルファリン及びアムロジピン）又はアルコールに及ぼす影響について検討した結果、タダラフィルによるミダゾラム、テオフィリン、ワルファリン、アムロジピン又はアルコールの薬物動態に対する明らかな影響は認められなかった^{8),9),10),16),17),39),40),41),42)}（外国人データ）。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験

   肺動脈性肺高血圧症患者（405例、日本人患者26例を含む）を対象にタダラフィル2.5mg、10mg、20mg^注10)、40mg又はプラセボのいずれかを1日1回投与する18週間（16週間の投与期間）の多施設共同無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。その結果、運動耐容能を評価する6分間歩行距離の投与開始前から16週後の変化量において、タダラフィル40mg群はプラセボ群に比べて統計学的に有意に改善した（p=0.0004）。臨床症状の悪化（死亡、肺移植、心房中隔裂開術、肺動脈性肺高血圧症悪化による入院、肺動脈性肺高血圧症に対する新たな治療の開始又はWHO機能分類の悪化を臨床症状の悪化と定義した）が認められた被験者数はプラセボ群で13例（15.9%）に対し、タダラフィル40mg群で4例（5.1%）であった。また、タダラフィル40mg群は、一部の被験者で測定された肺血行動態パラメータの平均肺動脈圧、肺血管抵抗係数、心係数及び心拍出量において、投与開始前と比べ改善が認められた。
   なお、本試験ではQOLを評価するため、8項目の健康概念［身体機能、日常役割機能（身体）、身体の痛み、全体的健康感、活力、社会生活機能、日常役割機能（精神）、心の健康］からなるSF-36v2健康調査票、及び5つの質問（移動の程度、身の回りの管理、ふだんの活動、痛み/不快感、不安/ふさぎ込み）と健康状態のQOLを判定するためのビジュアルアナログスケール（VAS）からなるEuroQol質問票を使用した。タダラフィル40mg群は、SF-36v2健康調査票の6項目［身体機能、日常役割機能（身体）、身体の痛み、全体的健康感、活力、社会生活機能］において、またEuroQol質問票の効用値［Index Score（US）及びIndex Score（UK）］及びVASにおいて、プラセボ群に比べ統計学的に有意な改善が認められた（p＜0.05）⁴³⁾。

   注10) 承認用量は40mgである。

   表1）投与開始前から16週後の変化量

   評価項目	統計量	プラセボ群	タダラフィル 40mg群
   6分間歩行距離 (m)	平均値 (95%信頼区間) [症例数]	9.21 (-4.22～22.65) [79]	41.14 (29.85～52.42) [76]
   平均肺動脈圧 (mmHg)	平均値 (95%信頼区間) [症例数]	-2.21 (-7.24～2.82) [14]	-4.27 (-7.53～-1.01) [15]
   肺血管抵抗係数 (dyne・sec/cm5/m2)	平均値 (95%信頼区間) [症例数]	4.13 (-101.22～109.48) [12]	-117.05 (-244.79～10.68) [14]
   心係数 (L/min/m2)	平均値 (95%信頼区間) [症例数]	-0.01 (-0.44～0.41) [12]	0.36 (0.09～0.63) [14]
   平均動脈圧 (mmHg)	平均値 (95%信頼区間) [症例数]	-5.00 (-13.74～3.74) [14]	-2.00 (-9.64～5.64) [15]

   本試験では、エンドセリン受容体拮抗剤であるボセンタンとの併用による影響を評価するため、ボセンタン治療の有無別に6分間歩行距離の変化量の部分集団解析を実施した（ボセンタン併用被験者:53.3%）。その結果、タダラフィル40mg群ではボセンタン非併用被験者のみプラセボ群に比べ統計学的に有意な改善が認められた。

   表2）投与開始前から16週後の変化量

   評価項目	統計量	プラセボ群	タダラフィル 40mg群
   6分間歩行距離(m) [ボセンタン非併用]	平均値 (95%信頼区間) [症例数]	-2.89 (-22.84～17.06) [35]	42.18 (26.67～57.69) [37]
   6分間歩行距離(m) [ボセンタン併用]	平均値 (95%信頼区間) [症例数]	18.84 (0.50～37.19) [44]	40.15 (23.11～57.19) [39]

   タダラフィル20mg^注10)群又は40mg群に割り付けられた総症例161例中98例（60.9%）に副作用が認められた。主な副作用は頭痛（33.5%）、潮紅（8.7%）、筋肉痛（7.5%）、背部痛（6.8%）等であった。

2. 17.1.2 国際共同第Ⅲ相試験（長期継続試験）

   先行するプラセボ対照二重盲検比較試験に参加した肺動脈性肺高血圧症患者（357例、日本人患者22例を含む）を対象にタダラフィル20mg^注10)又は40mgを1日1回投与する52週間の長期継続試験を実施した。その結果、プラセボ対照二重盲検比較試験で認められたタダラフィル40mg投与による6分間歩行距離の改善は、52週後においても維持されていることが示された⁴⁴⁾。

   表3）6分間歩行距離（m）

   統計量	タダラフィル40mg群
   	投与前	16週後	28週後	40週後	52週後
   平均値 (95%信頼区間) [症例数]	403.31 (383.08～ 423.54) [69]注11)	404.24 (382.95～ 425.52) [66]	404.32 (381.93～ 426.71) [61]	404.90 (382.85～ 426.95) [60]	410.01 (389.74～ 430.28) [59]

   注11) 先行試験でタダラフィル40mgを16週間投与し、本試験で40mg群に割り付けられた被験者数

   タダラフィル群に割り付けられた総症例357例（日本人患者22例を含む）中176例（49.3%）に副作用が認められた。主な副作用は頭痛（15.1%）、潮紅（5.6%）、浮動性めまい（5.0%）等であった。

肺血管平滑筋における主要なcGMP分解酵素であるPDE5を選択的に阻害することにより、肺組織中のcGMPを有意に増加させ血管弛緩反応を発現する^45),46)（ex vivo）。

タダラフィルは選択的PDE5阻害剤である。ヒト遺伝子組み換えPDE5を約1nMのIC₅₀値で阻害し、PDE6及びPDE11と比較するとそれぞれ700及び14倍、その他のPDEサブタイプと比較すると9000倍以上の選択性を示した⁴⁷⁾（in vitro）。

肺高血圧進展抑制作用:モノクロタリン誘発肺高血圧ラットモデルにおいて、タダラフィルは全身血圧に有意な影響を与えることなく、肺動脈圧、右心室圧を有意に抑制した⁴⁵⁾（in vivo）。

延命作用:タダラフィルはモノクロタリン誘発肺高血圧ラットの生存率を有意に改善した⁴⁵⁾（in vivo）。