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1. 9.1.1 肺高血圧による右心不全のある患者

   肺高血圧による右心不全の症状を増悪させるおそれがある。

2. 9.1.2 うっ血性心不全のある患者

   うっ血性心不全の症状を増悪させるおそれがある。

3. 9.1.3 糖尿病性ケトアシドーシス及び代謝性アシドーシスのある患者

   アシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強するおそれがある。

4. 9.1.4 コントロール不十分な糖尿病のある患者

   血糖値に注意すること。低血糖症状をマスクすることがある。

5. 9.1.5 無水晶体眼又は眼内レンズ挿入眼の患者

   嚢胞様黄斑浮腫を含む黄斑浮腫、及びそれに伴う視力低下を起こすとの報告がある。

6. 9.1.6 眼内炎（虹彩炎、ぶどう膜炎）のある患者

   類薬で眼圧上昇がみられたとの報告がある。

7. 9.1.7 閉塞隅角緑内障の患者

   使用経験がない。

• 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
  タフルプロストの動物実験では、妊娠ラットに静脈内投与した場合、30μg/kg/日（臨床用量^注1) の2000倍）では催奇形性及び着床後胚死亡率の増加がみられ、10μg/kg/日（臨床用量^注1) の約670倍）では胎児の発育に対する影響（胎児体重の低値及び胸骨未骨化）が認められた。妊娠ウサギにタフルプロストを静脈内投与した場合、0.1μg/kg/日（臨床用量^注1) の約6.7倍）では流産、着床後胚死亡率の増加、黄体数・着床数の減少等が観察され、0.03μg/kg/日（臨床用量^注1) の2倍）では催奇形性が認められた。妊娠・授乳ラットにタフルプロストを静脈内投与した場合、1μg/kg/日（臨床用量^注1) の約67倍）では母動物の哺育不良及び出生児の4日生存率の低値が認められた。また、摘出ラット子宮を用いた実験では、タフルプロストの臨床用量^注1) 点眼投与時の推定血漿中濃度（30pg/mL未満）の約3.3倍、タンパク結合率にて換算した推定血漿中非結合型薬物濃度（0.24pg/mL未満）の約420倍で、子宮収縮への作用が認められている。
  また、チモロールマレイン酸塩の動物実験（経口）において、器官形成期のラットに500mg/kg/dayを経口投与したとき骨化遅延が、マウスに1,000mg/kg/day、ウサギに200mg/kg/dayを経口投与したとき、死亡胎児数の増加が認められている。

• 治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット：点眼投与）でタフルプロストは乳汁中への移行が報告されている。チモロールマレイン酸塩はヒト母乳中へ移行することがある。

• 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

• 一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 虹彩色素沈着（頻度不明）

2. 11.1.2 眼類天疱瘡（頻度不明）

   結膜充血、角膜上皮障害、乾性角結膜炎、結膜萎縮、睫毛内反、眼瞼眼球癒着等があらわれることがある。

3. 11.1.3 気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全（いずれも頻度不明）

   β-受容体遮断による気管支平滑筋収縮作用により、気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全があらわれることがある。

4. 11.1.4 心ブロック、うっ血性心不全、心停止（いずれも頻度不明）

   β-受容体遮断による陰性変時・変力作用により、心ブロック、うっ血性心不全、心停止があらわれることがある。,,

5. 11.1.5 脳虚血、脳血管障害（いずれも頻度不明）
6. 11.1.6 全身性エリテマトーデス（頻度不明）

患者に対し以下の点に注意するよう指導すること。
・薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意すること。
・患眼を開瞼して結膜囊内に点眼し、1～5分間閉瞼して涙囊部を圧迫させた後、開瞼すること。
・点眼したときに液が眼瞼皮膚等についた場合には、すぐにふき取るか、洗顔すること。
・他の点眼剤を併用する場合には、少なくとも5分以上間隔をあけてから点眼すること。
・遮光して保存すること。

1. 16.1.1 健康成人における検討

   健康成人男性（32例）に、タフルプロスト・チモロールマレイン酸塩点眼液（タフルプロスト0.0015%、チモロール0.5%）（1日1回）、0.0015%タフルプロスト点眼液（1日1回）、0.5%チモロール点眼液（1日2回）及び0.0015%タフルプロスト点眼液（1日1回）と0.5%チモロール点眼液（1日2回）の併用をそれぞれ1回1滴で両眼に7日間反復点眼し、タフルプロストの活性代謝物であるタフルプロストカルボン酸体及びチモロールの血漿中濃度を測定した。タフルプロスト・チモロールマレイン酸塩点眼液を反復点眼したときの血漿中タフルプロストカルボン酸体のC_maxは、点眼1日目及び7日目ともタフルプロスト単剤点眼及びタフルプロスト/チモロール併用点眼と同程度であった。また、タフルプロスト・チモロールマレイン酸塩点眼液の点眼1日目及び7日目の血漿中チモロールについては、C_max及びAUC_infともにチモロール単剤点眼及びタフルプロスト/チモロール併用点眼と同程度であった¹⁾ 。

   タフルプロスト・チモロールマレイン酸塩点眼液を1日1回7日間反復点眼時の薬物動態パラメータ

   	タフルプロストカルボン酸体	チモロール
   	Cmax（ng/mL）	Cmax（ng/mL）	AUCinf（ng・hr/mL）
   点眼1日目	0.02480±0.00537	1.409±0.344	6.766±1.888
   点眼7日目	0.02223±0.01267	1.293±0.551	6.449±2.774
   (平均値±標準偏差)

1. 16.1.2 患者における検討

   
   原発開放隅角緑内障（広義）又は高眼圧症患者において、導入期にタプロス点眼液0.0015%（1日1回）及びチモプトール点眼液0.5%（1日2回）を2～5週間点眼後、タフチモ配合点眼液「NIT」又はタプコム配合点眼液を、部分遮蔽、クロスオーバー法により、両眼に1日1回、1回1滴、1期あたり5週間反復点眼し、眼圧値を測定した試験（生物学的同等性試験）にて、第Ⅰ期又は第Ⅱ期治療期5週の10時及び12時における血漿中チモロール濃度を測定した結果、タフチモ配合点眼液「NIT」で0.1082±0.1449ng/mL及び0.8589±0.4636ng/mL、タプコム配合点眼液で0.0880±0.1071ng/mL及び0.7223±0.3797ng/mLであった²⁾ 。

• ・タフルプロスト・チモロールマレイン酸塩点眼液（タフルプロスト0.0015%、チモロール0.5%）をラットに単回点眼したときのタフルプロストカルボン酸体及びチモロールの房水中濃度は、0.5%チモロール点眼液と0.0015%タフルプロスト点眼液を5分間隔で併用（それぞれ単回点眼）したときと同様に推移した³⁾ 。
  ・タフルプロストカルボン酸体500ng/mLで限外濾過法により測定したヒト血清アルブミンに対する結合率は99.2%であった^4),5) 。
  ・チモロールの血漿タンパク結合率は約60%である⁶⁾ 。

• ・タフルプロストは、主として角膜に存在するカルボキシエステラーゼにより、活性代謝物であるタフルプロストカルボン酸体に速やかに加水分解される（in vitro）⁷⁾ 。チモロールは主としてCYP2D6によって代謝される⁸⁾ 。
  ・ヒト肝細胞を用いた³H-タフルプロストのin vitro代謝試験では、タフルプロストカルボン酸体とそのグルクロン酸抱合体、dinorタフルプロストカルボン酸体とその水酸化体及びグルクロン酸抱合体、tetranorタフルプロストカルボン酸体とその水酸化体及びグルクロン酸抱合体が検出された⁷⁾ 。
  ・¹⁴C-チモロール4mgを単回経口投与した後のヒト尿中には、ジメチルエチルアミノ基が脱離して生成されたカルボン酸代謝物、及びモルホリン環が開裂した代謝物が認められた（外国人データ）^9),10) 。

• （ウサギを用いた眼組織中薬物濃度推移比較試験）

  タフチモ配合点眼液「NIT」及びタプコム配合点眼液を雄性ウサギ（日本白色種）に1日1回28日間反復点眼投与し、最終投与後5、20、40、60、120及び180分に採取した虹彩-毛様体中のタフルプロスト遊離酸及びチモロール濃度を測定してタフチモ配合点眼液「NIT」とタプコム配合点眼液の最高組織内濃度（C_max）及び組織曝露量（AUC_0→3hr）を比較した。その結果、タフチモ配合点眼液「NIT」とタプコム配合点眼液の各パラメータの平均比は、タフルプロスト遊離酸のC_max及びAUC_0→3hrではそれぞれ-6.5%及び0.4%、チモロールのC_max及びAUC_0→3hrはそれぞれ-16.2%及び-12.7%であり、全て類似性の基準内（平均比で±30%以内）にあった。また、虹彩-毛様体におけるタフチモ配合点眼液「NIT」とタプコム配合点眼液の最高組織内濃度到達時間（T_max）は、タフルプロスト遊離酸でいずれも60分、チモロールではいずれも20分であり、差はみられなかった。最終点眼投与後180分におけるタフルプロスト遊離酸濃度及びチモロール濃度にタフチモ配合点眼液「NIT」とタプコム配合点眼液で統計学的に有意な差はみられなかった。以上の結果から、タフチモ配合点眼液「NIT」とタプコム配合点眼液の各有効成分について標的組織への移行性は大きく異ならず類似すると考えられた¹¹⁾ 。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（タフルプロスト、及びタフルプロスト/チモロール併用 対照比較試験）

   原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者489例（有効性解析対象487例）を対象とした無作為化盲検比較試験において、導入期に0.0015%タフルプロスト点眼液を4週間1日1回点眼後、治療期（二重盲検期）にタフルプロスト・チモロールマレイン酸塩点眼液（タフルプロスト0.0015%、チモロール0.5%）（1日1回）［以下、タフルプロスト・チモロールマレイン酸塩群］又は各対照薬（0.0015%タフルプロスト点眼液1日1回［以下、タフルプロスト群］あるいは0.0015%タフルプロスト点眼液1日1回/0.5%チモロール点眼液1日2回の併用［以下、併用群］）を4週間点眼した結果、タフルプロスト・チモロールマレイン酸塩群のタフルプロスト群に対する優越性（p＜0.001）が示された（ベースラインを共変量とした共分散分析）。また併用群に劣らない眼圧下降作用が示された（表1、図1）。
   副作用は、タフルプロスト・チモロールマレイン酸塩群161例中17例（10.6%）に認められ、主な副作用は点状角膜炎3.7%（6/161例）であった¹²⁾ 。

1. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（チモロール対照比較試験）

   原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者166例（有効性解析対象166例）を対象とした無作為化盲検比較試験において、導入期に0.5%チモロール点眼液を4週間1日2回点眼後、治療期（二重盲検期）にタフルプロスト・チモロールマレイン酸塩点眼液（タフルプロスト0.0015%、チモロール0.5%）（1日1回）又は0.5%チモロール点眼液（1日2回）を4週間点眼した結果、タフルプロスト・チモロールマレイン酸塩群のチモロール群に対する優越性（p＜0.001）が示された（ベースラインを共変量とした共分散分析）（表2、図2）。
   副作用は、タフルプロスト・チモロールマレイン酸塩群82例中16例（19.5%）に認められ、主な副作用は眼充血7.3%（6/82例）及び結膜充血6.1%（5/82例）であった¹³⁾ 。

1. 17.1.3 生物学的同等性試験

   
   原発開放隅角緑内障（広義）又は高眼圧症患者において、導入期にタプロス点眼液0.0015%（1日1回）及びチモプトール点眼液0.5%（1日2回）を2～5週間点眼後、タフチモ配合点眼液「NIT」又はタプコム配合点眼液を、部分遮蔽、クロスオーバー法により、両眼に1日1回、1回1滴、1期あたり5週間反復点眼し、眼圧値を測定した。得られたパラメータ（治療期10時（点眼直前）におけるベースライン（タプロス点眼液0.0015%及びチモプトール点眼液0.5%を2～5週間点眼後の眼圧値）からの眼圧変化量）について95%信頼区間法にて統計解析を行った結果、同等の許容域±1.0mmHgの範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
   副作用は、119例中9例（7.6%）に認められ、点状角膜炎（2.5%）、結膜充血（2.5%）、眼瞼紅斑（0.8%）、眼痛（0.8%）、角膜炎（0.8%）、眼そう痒症（0.8%）であった²⁾ 。

• 本剤の配合成分であるタフルプロストの活性代謝物（タフルプロストカルボン酸体）は、プロスタノイドFP受容体作動薬である。一方の配合成分であるチモロールマレイン酸塩は、非選択的β-受容体遮断剤である。両剤は異なる作用機序により眼圧下降作用を示す。
  ・プロスタノイドFP受容体作動作用
  タフルプロストの活性代謝物であるタフルプロストカルボン酸体は、プロスタノイドFP受容体に対して高い親和性（Ki=0.40nM）を示した。サルを用いて、0.005%タフルプロスト点眼液^注3) を1日1回3～5日間反復点眼したときの房水動態をフルオロフォトメトリー法、Two-level constant pressure perfusion法及び¹²⁵I-¹³¹I標識アルブミン灌流法により検討したところ、房水産生量に変化は認められず、ぶどう膜強膜流出量を有意に増大させた¹⁴⁾。
  
  注3) 本剤のタフルプロスト濃度は0.0015%である。

• ・β-受容体遮断作用
  チモロールマレイン酸塩の眼圧下降の作用機序の詳細は明らかではないが、サル、健康成人でのフルオロフォトメトリー試験及び緑内障患者でのトノグラフィー試験において、主に房水産生の抑制によることが示唆されている ^{15)，16) ，17) ，18)}。

• タフルプロスト・チモロールマレイン酸塩点眼液（タフルプロスト0.0015%、チモロール0.5%）をサルに単回点眼したとき、有意な眼圧下降作用が認められ、この作用は配合成分の各単剤（0.0015%タフルプロスト点眼液及び0.5%チモロール点眼液）の眼圧下降作用よりも有意に強い作用であった¹⁹⁾。

• ・健康成人に0.0015%タフルプロスト点眼液を単回点眼したとき、傍視神経乳頭網膜動脈の血流速度及び傍視神経乳頭網膜の組織血流量の有意な増加が認められた²⁰⁾ 。
  ・ウサギに0.0015%タフルプロスト点眼液を1日1回28日間反復点眼し、レーザースペックル法で測定したところ、視神経乳頭部組織血流量の有意な増加が認められた²¹⁾。