医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 脂質異常症の素因がある患者
2. 9.1.2 無酸症等著しい低胃酸状態が持続している患者
   本剤は中性付近において溶解度、溶出性等が増加する性質をもつため、本剤の吸収が増加し、作用が増強されるおそれがある。また、類薬（エトレチナート）で牛乳又は高脂肪食と服用すると吸収が増加することが報告されている。
3. 9.1.3 25歳以下の患者
   骨の成長が終了していない可能性があるので、治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合にのみ観察及び定期的な検査を十分に行いながら慎重に投与すること。ラット、イヌを用いた動物実験で過骨症及び骨端の早期閉鎖を起こすことが報告されている^1),2) 。

類薬（トレチノイン）で重篤な腎障害を起こすおそれがあることが報告されている。

類薬（エトレチナート）で肝障害が悪化するおそれがあることが報告されている。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。疾患の重症度及び治療の緊急性を考慮した上で、患者には胎児への毒性の可能性及び次の注意事項についてよく説明し理解させた後、投与すること。,,
   1. (1) 本剤には催奇形性があるので、妊娠する可能性のある女性で他に代わるべき治療法がない重症な患者にやむを得ず投与する場合には、投与開始前の少なくとも1カ月間、投与中及び投与中止後少なくとも2年間は必ず避妊させること。
   2. (2) 本剤の投与は次の正常な生理周期の2日又は3日目まで開始しないこと。
   3. (3) 本剤の投与開始前2週間以内の妊娠検査が陰性であるとの結果を確認すること。
   4. (4) 本剤の投与中は1カ月毎に追加の妊娠検査を実施することが望ましい。
2. 9.4.2 男性に投与する場合には、投与中及び投与終了後6カ月間は避妊させること。ラット、イヌを用いた動物実験で、精子形成能に異常を起こすことが報告されている。
3. 9.4.3 男性に投与する場合には、不妊など性腺に対する影響を考慮すること。ラット及びイヌにおいて、精巣毒性の所見が報告されており^2),3),4),5) 、これらの所見は臨床投与条件下におけるAUCと同程度で認められている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ラットの0.3mg/kg/dayで、後期死亡胎児数の増加、胎児の外形及び内臓異常として口蓋裂、顔面裂、無眼球、小眼球、眼瞼開存、口角部の裂、外脳、髄膜瘤、耳介形態異常、骨格変異である頸肋、胸推体ダンベル状骨化が、ウサギの0.1mg/kg/dayで、流産頻発、死亡胎児数の増加、胎児の外表、内臓及び骨格異常などの催奇形性が報告されている^6),7),8) 。,,

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で、乳汁中への移行が認められている⁹⁾ 。

1. 9.7.1 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 類薬(トレチノイン)において、長期投与した場合に頭蓋内圧上昇症状が報告されている。

用量に留意して定期的に血漿アルブミン検査を行い、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。血漿アルブミンが減少していることが多く、本剤は血漿蛋白との結合性が強いため、血漿アルブミンが減少していると遊離の薬物血漿中濃度が高くなるおそれがある。また、生理機能が低下していることが多く、副作用があらわれやすい。

1. 11.1.1 分化症候群（5％以上）
   発熱、呼吸困難、胸水貯留、肺浸潤、間質性肺疾患、肺うっ血、心嚢液貯留、低酸素症、低血圧、肝不全、腎機能不全、多臓器不全等が発現し、重篤な転帰をたどることがあるので、このような症状が認められた場合には、本剤を中止し、副腎皮質ホルモン剤のパルス療法等の適切な処置を行うこと。
2. 11.1.2 感染症（5％以上）
   肺炎、敗血症等があらわれることがある。
3. 11.1.3 白血球増加症（5％以上）
   末梢白血球数が30,000/mm³を超えた場合には、休薬等の適切な処置を行うこと。
4. 11.1.4 間質性肺疾患（5％未満）
   異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
5. 11.1.5 縦隔炎（5%未満）
6. 11.1.6 横紋筋融解症（5％未満）
   フィブラート系薬剤を服用している脂質代謝異常の患者に本剤を投与し、本剤との因果関係が否定できない横紋筋融解症が発現し、死亡した症例が報告されている。
7. 11.1.7 血栓症（頻度不明）
   脳梗塞、肺梗塞、その他の動脈又は静脈血栓症等があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.2.1 イヌにおいて39週間反復投与試験で0.08mg/kg/day以上の投与群に角膜混濁及び角膜びらんが報告されている³⁾ ので、これらに基づく視覚障害が認められた場合には、休薬等の適切な処置を行うこと。
2. 15.2.2 イヌにおいて消化管からの出血が報告されている^2),10) ことから、消化器障害が疑われる場合には便の性状に注意し、必要に応じて潜血反応等の検査を行うこと。
3. 15.2.3 イヌにおいて胸骨及び大腿骨骨幹部に骨梁の菲薄化が報告されている³⁾ 。骨折を起こす可能性があるので観察を十分に行うこと。
4. 15.2.4 イヌにおいて皮下投与したとき10mg/kg以上の投与群の心電図にP波の振幅縮小やR波の振幅拡大を発現させることが報告されている¹¹⁾ 。また、イヌにおいて4週間反復投与試験で0.27mg/kg/dayの投与群の心電図にS波の増高を発現させ、0.08mg/kg/day以上の投与群に血栓形成及び弁膜血液嚢腫等を発現させることが報告されている²⁾ 。
5. 15.2.5 ラットにおいて子宮頸部粘膜上皮及び膣粘膜上皮の角化不全並びに黄体数の減少が報告されている^4),5),12) 。
6. 15.2.6 ラット及びイヌにおいて血球中に移行した本剤の消失は、血漿中の消失より緩慢であることが報告されている^13),14) 。

1. 16.1.1 APL患者10名に本剤2.0mg、4.0mg又は6.0mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

雌雄ラットに¹⁴C標識した本剤を0.4mg/kgの用量で単回経口投与したとき、血漿中濃度は投与後30分で最高値の80%以上に達したことから、本剤は消化管から速やかに吸収されることが示唆された¹³⁾ 。

本剤のヒト血漿蛋白への結合率はin vitro試験において約99％と高く、主にアルブミンと結合する¹⁵⁾ 。

in vitro試験の結果から本剤の代謝には主にCYP3A4が関与していることが示唆された。また、本剤は高濃度（100μmol/L）でCYP2C8/9、CYP2C19及びCYP3A4に対して阻害作用を示した¹⁶⁾ 。

ラット及びイヌを用いて検討したところ、本剤の主排泄経路は糞であった。雄性ラットに¹⁴C標識した本剤を0.4mg/kgの用量で単回経口投与したとき、投与後168時間までの尿中には投与した放射能の11.9%、糞中には86.4%が排泄された。また、投与後48時間までの胆汁中には投与量の53.7％の放射能が排泄されたことから、糞中に排泄される放射能の約60%は胆汁経由であると推察された。また、雄性イヌに¹⁴C標識した本剤を0.4mg/kgの用量で単回経口投与したとき、投与後168時間までの尿中には投与した放射能の1.7%、糞中には99.7%が排泄された。さらに¹⁴C標識した本剤を0.4mg/kgの用量で単回経口投与した雄性ラットから採取した胆汁の一部を別の雄性ラットの十二指腸に注入したところ、胆汁中及び尿中に注入量の43.3%及び6.9%の放射能が排泄されたことから、胆汁中に排泄された放射能はその約50%が再吸収されるものと考えられた^13),14) 。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験
   APL患者にタミバロテンとして1日3～12mg/m²を2回にわけて11日～57日間経口投与したときの治療効果を検討した臨床試験において、有効性解析対象例39例の寛解率は以下のとおりであった¹⁷⁾ 。

臨床試験における安全性評価症例41例において、副作用は40例（97.6%）に認められた。主な副作用は、血中トリグリセリド増加29件（70.7%）、発疹21件（51.2％）、血中コレステロール増加19件（46.3%）、血中乳酸脱水素酵素（LDH）増加15件（36.6%）、骨痛11件（26.8%）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）増加9件（22.0%）、血中アルカリホスファターゼ（ALP）増加9件（22.0%）、発熱8件（19.5%）、アラニン・アミノトランスフェラーゼ（ALT）増加6件（14.6%）、ヘモグロビン減少5件（12.2%）、白血球数増加5件（12.2%）、皮膚乾燥4件（9.8%）等であった（承認時）。

APLに特異的な染色体異常［t（15;17）転座］の結果生じるPML-RARAキメラ遺伝子は、PMLあるいはRARαの機能を阻害することでアポトーシスの抑制及び骨髄系細胞の分化を阻害しAPLの発症に関与していると考えられている。ここに、本剤が作用するとAPL細胞のPML-RARAキメラ遺伝子の抑制機構が解離され前骨髄球の分化が誘導されると考えられる^{18),19),20),21),22)} 。