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1. 9.1.1 心血管系疾患又はその既往歴のある患者（冠動脈バイパス再建術の周術期患者を除く）

   ,,

2. 9.1.2 心機能障害のある患者（重篤な心機能不全のある患者を除く）

   水、ナトリウムの貯留が起こる可能性があり、心機能障害を悪化させるおそれがある。

3. 9.1.3 高血圧症のある患者

   水、ナトリウムの貯留が起こる可能性があり、血圧を上昇させるおそれがある。

4. 9.1.4 消化性潰瘍の既往歴のある患者

   消化性潰瘍を再発させるおそれがある。

5. 9.1.5 非ステロイド性消炎・鎮痛剤の長期投与による消化性潰瘍のある患者で、本剤の長期投与が必要であり、かつミソプロストールによる治療が行われている患者

   本剤を継続投与する場合には、十分経過を観察し、慎重に投与すること。ミソプロストールは非ステロイド性消炎・鎮痛剤により生じた消化性潰瘍を効能又は効果としているが、ミソプロストールによる治療に抵抗性を示す消化性潰瘍もある。

6. 9.1.6 気管支喘息のある患者（アスピリン喘息又はその既往歴のある患者を除く）

   喘息発作を誘発するおそれがある。

1. 9.2.1 重篤な腎障害のある患者

   投与しないこと。腎障害を悪化させるおそれがある。

2. 9.2.2 腎障害又はその既往歴のある患者（重篤な腎障害のある患者を除く）

   腎血流量低下及び水、ナトリウムの貯留が起こる可能性があり、腎障害を悪化又は再発させるおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   投与しないこと。肝障害を悪化させるおそれがある。

2. 9.3.2 肝障害又はその既往歴のある患者（重篤な肝障害のある患者を除く）

   用量を減らすなど慎重に投与すること。血中濃度が高くなるとの報告がある。

1. 9.5.1 妊娠末期の女性

   投与しないこと。妊娠末期のマウス¹⁾及びヒツジ²⁾への投与において、胎児の動脈管収縮が報告されている。

2. 9.5.2 *妊婦（妊娠末期を除く）又は妊娠している可能性のある女性

   *治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。投与する際には、必要最小限にとどめ、羊水量、胎児の動脈管収縮を疑う所見を妊娠週数や投与日数を考慮して適宜確認するなど慎重に投与すること。シクロオキシゲナーゼ阻害剤（経口剤、坐剤）を妊婦に使用し、胎児の腎機能障害及び尿量減少、それに伴う羊水過少症が起きたとの報告がある。シクロオキシゲナーゼ阻害剤（全身作用を期待する製剤）を妊娠中期の妊婦に使用し、胎児の動脈管収縮が起きたとの報告がある。培養細胞を用いた染色体異常試験において、細胞毒性が認められる濃度で染色体の数的異常（核内倍加細胞の増加）が、生殖発生毒性試験で着床後死亡数や死産の増加、横隔膜ヘルニア、胎児体重減少等が認められている。またラットにおいて本剤が胎児に移行することが報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中への移行が報告されている^3),4)。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   ショック、アナフィラキシー、呼吸困難、血管浮腫、血管炎、気管支痙攣等の重篤な過敏症の発現が報告されている。

2. 11.1.2 消化性潰瘍（0.2%）、消化管出血（0.1%未満）、消化管穿孔（頻度不明）

   吐血、下血（メレナ）等の症状が認められた場合は投与を中止し、適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 心筋梗塞、脳卒中（いずれも頻度不明）

   心筋梗塞、脳卒中等の重篤で場合によっては致命的な心血管系血栓塞栓性事象が報告されている。

4. 11.1.4 心不全、うっ血性心不全（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 肝不全、肝炎（いずれも頻度不明）、肝機能障害（0.1%未満）、黄疸（頻度不明）

   肝不全、肝炎、AST、ALT、ビリルビン等の上昇、黄疸の発現が報告されている。

6. 11.1.6 再生不良性貧血、汎血球減少症、無顆粒球症（いずれも頻度不明）

   再生不良性貧血、汎血球減少症、無顆粒球症、白血球減少症、血小板減少症の発現が報告されている。

7. 11.1.7 急性腎障害、間質性腎炎（いずれも頻度不明）

   急性腎障害、間質性腎炎等の重篤な腎障害の発現が報告されている。

8. 11.1.8 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑、急性汎発性発疹性膿疱症、剥脱性皮膚炎（いずれも頻度不明）

   中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、急性汎発性発疹性膿疱症、剥脱性皮膚炎等の重篤で場合によっては致命的な皮膚症状の発現が報告されているので、発疹、粘膜障害もしくは他の過敏症に関連する徴候が認められた場合は直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 間質性肺炎（頻度不明）

   咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

外国におけるクロスオーバー二重盲検比較試験において、本剤非投与時に比べて本剤投与時に排卵障害の割合が増加したとの報告がある。また、他の非ステロイド性消炎・鎮痛剤を長期間投与されている女性において、一時的な不妊が認められたとの報告がある。

1. 16.1.1 健康成人における薬物動態

   健康成人男女36例にセレコキシブ50～400mg^注）を空腹下単回投与したときの血漿中濃度は投与約2時間後に最高血漿中濃度（Cmax）に達した後、約5～9時間の半減期（t_1/2）で消失し、Cmax及び血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC）は高用量で用量比より低い比率で上昇した⁵⁾。

   表16-1 健康成人にセレコキシブを単回経口投与したときの薬物動態パラメータ

   用量 （例数）	Tmax （h）	Cmax （ng/mL）	t1/2 （h）	AUCinf （ng・h/mL）
   50mg （36例）	2±1.3	287±100.4	5±2.4	1631±540.2
   100mg （34例）	2±1.4	553±212.2	7±3.2	3429±1149.8
   200mg （34例）	2±0.9	815±303.0	8±3.5	5832±1674.5
   400mg （34例）	2±0.9	1296±457.7	9±4.1	10789±3793.4
   平均値±標準偏差

   また、健康成人男性30例にセレコキシブ200mgを空腹下もしくは食後に単回投与したとき、食後投与時のCmaxは1.5倍に上昇したが、AUCは影響を受けなかった⁶⁾。健康成人男性35例にセレコキシブ100mgを1日2回、食後7日間反復投与したとき、定常状態（7日目）のCmaxは約607ng/mL、AUC_0-12hは約2652ng・h/mLであり、蓄積性は観察されなかった⁷⁾。

2. 16.1.2 患者における薬物動態

   関節リウマチ患者及び変形性膝関節症患者609例にセレコキシブ25～300mg^注）を1日2回、食後反復投与したときの血漿中濃度値1,160点を用いた母集団薬物動態解析の結果、定常状態における経口クリアランス（CL/F）及びみかけの分布容積（Vd/F）の母集団平均（個体間変動）はそれぞれ21.2L/h（約42%）及び335L（約77%）と推定された。また、年齢及び体重はCL/Fの、血清アルブミン濃度はVd/Fの変動要因であると推察された⁸⁾。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

• 〈セレコキシブ錠100mg「杏林」〉

  セレコキシブ錠100mg「杏林」とセレコックス錠100mgをクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（セレコキシブとして100mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁹⁾。

  表16-2　薬物動態パラメータ

  	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0-30 （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	t1/2 （h）
  セレコキシブ錠 100mg「杏林」	4511.5 ±1641.6	748.50 ±246.37	2.35 ±1.08	5.8 ±2.6
  セレコックス錠 100mg	4267.3 ±1494.2	661.02 ±224.98	2.64 ±1.23	6.6 ±2.7

  平均値±標準偏差, n=70

  

• 〈セレコキシブ錠200mg「杏林」〉

  セレコキシブ錠200mg「杏林」とセレコックス錠200mgをクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（セレコキシブとして200mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁹⁾。

  表16-3　薬物動態パラメータ

  	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0-36 （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	t1/2 （h）
  セレコキシブ錠 200mg「杏林」	8810.2 ±2680.0	1297.75 ±405.09	2.25 ±0.95	7.5 ±3.8
  セレコックス錠 200mg	8236.1 ±2580.9	1143.98 ±440.48	2.33 ±1.18	7.7 ±3.2

  平均値±標準偏差, n=66

  

  血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.3.1 蛋白結合率

   In vitro及びex vivoによる検討の結果、セレコキシブの血漿蛋白結合率は約97%であり、主としてアルブミンに、ついでα₁-酸性糖蛋白質に結合することが示された^10),11)。

In vitro¹²⁾及びin vivo¹³⁾試験の結果から、セレコキシブは主として薬物代謝酵素CYP2C9を介して代謝されることが明らかとなっている。
CYP2C9には遺伝多型が存在し、Ile³⁵⁹→Leu³⁵⁹のアミノ酸置換により薬剤によっては代謝速度が低下する場合がある。日本人218例を対象としたCYP2C9の研究では、Ile³⁵⁹→Leu³⁵⁹のホモ接合体（CYP2C9^＊3/^＊3）は存在しなかったが、Leu³⁵⁹のヘテロ接合体（CYP2C9^＊1/^＊3）は218例中9例（4.1%）存在したとの報告がある¹⁴⁾。
CYP2C9の遺伝多型（CYP2C9^＊3）の影響として、セレコキシブを単回又は反復投与したとき、CYP2C9のヘテロ接合体（Ile³⁵⁹→Leu³⁵⁹、CYP2C9^＊1/^＊3）を有する健康成人15例のAUCは野生型（CYP2C9^＊1/^＊1）の健康成人137例に比べて約1.6倍と高値を示した¹⁵⁾。
健康成人にセレコキシブ100mgを単回投与^注）したとき、CYP2C9^＊1/^＊1（4例）と比較し、CYP2C9^＊3/^＊3（3例）のAUCは約3倍高値を示し¹⁶⁾（外国人データ）、健康成人にセレコキシブ200mgを1日1回^注）7日間反復投与したとき、CYP2C9^＊1/^＊1（7例）と比較し、CYP2C9^＊3/^＊3（3例）のCmaxは約4倍、AUCは約7倍高値を示すことが報告されている¹⁷⁾（外国人データ）。

健康成人男性にセレコキシブを投与したときの未変化体の尿及び糞中排泄率は低く（～3%）、セレコキシブのクリアランスは主として代謝クリアランスによると推察された。健康成人男性に¹⁴C-セレコキシブ300mg^注）を空腹下単回投与したときの血漿、尿及び糞中にCOX-1及びCOX-2阻害活性を示さない代謝物が3種類同定され、血漿中には主として未変化体が存在していた。また、放射能の尿及び糞中排泄率はそれぞれ用量の約27%及び約58%であった¹⁸⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎障害患者

   慢性腎障害患者（糸球体濾過率35～60mL/分）22例にセレコキシブ200mgを1日2回、食後7日間反復投与したときのAUC_0-72hは健康成人における値と大差なかった^19),20)（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝障害患者

   肝障害患者及び健康成人にセレコキシブ100mgを1日2回、食後5日間反復投与したとき、軽度肝障害患者（Child-Pugh Class A：12例）のAUC_0-12hは健康成人（12例）に比べて約1.3倍に、中等度肝障害患者（Child-Pugh Class B：11例）では健康成人（11例）に比べて約2.7倍に上昇した^21),22)（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

   健康高齢男女（66～83歳）24例及び非高齢男女（19～48歳）24例にセレコキシブ200mgを1日2回、8日間反復投与したとき、定常状態における空腹下投与時の高齢男女のCmax及びAUC_0-12h（Cmax：1808ng/mL、AUC_0-12h：11852ng・h/mL）は非高齢男女（Cmax：973ng/mL、AUC_0-12h：5871ng・h/mL）と比較して高値を示した。また、高齢女性のCmax及びAUC_0-12h（Cmax：2362ng/mL、AUC_0-12h：15466ng・h/mL）は高齢男性（Cmax：1254ng/mL、AUC_0-12h：8238ng・h/mL）より高値を示した²³⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 リチウム

   健康成人24例にセレコキシブ200mgとリチウム450mgを1日2回、食後7日間併用したとき、定常状態におけるリチウムのCmax及びAUCは併用によりいずれも約1.2倍に上昇した²⁴⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 フルコナゾール

   健康成人17例にフルコナゾール200mgを1日1回、食後7日間投与した後に、セレコキシブ200mgを空腹下単回併用投与したとき、セレコキシブのCmax及びAUCは併用によりそれぞれ約1.7倍及び約2.3倍に上昇した¹³⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 フルバスタチン

   健康成人15例にセレコキシブ200mgとフルバスタチン20mgを1日2回、食後7日間併用したとき、セレコキシブのCmax及びAUCは併用によりいずれも約1.3倍に上昇した。また、健康成人13例にセレコキシブ200mgとフルバスタチン20mgを1日2回、食後7日間併用したとき、フルバスタチンのCmaxは併用により約1.2倍に上昇したが、AUCは影響を受けなかった²⁵⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 ワルファリン

   健康成人12例にワルファリンを事前投与した後に、セレコキシブ200mgを1日2回とワルファリン1～5mgを1日1回、7日間併用したとき、セレコキシブはワルファリンの血漿中濃度及びプロトロンビン時間に影響を及ぼさなかった。しかしながら、海外で特に高齢者において、セレコキシブとワルファリンを併用している患者に、プロトロンビン時間の延長を伴う重篤で場合によっては致命的な出血が報告されている²⁶⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 パロキセチン

   健康成人18例にパロキセチン20mgを1日1回、食後7日間投与した後に、セレコキシブ200mgを空腹下単回併用投与したとき、セレコキシブのCmaxは併用により約0.7倍に低下したが、AUCは影響を受けなかった²⁷⁾。また、健康成人18例にセレコキシブ200mgを1日2回、食後7日間投与した後に、パロキセチン20mgを空腹下単回併用投与したとき、パロキセチンのCmax及びAUCは併用によりそれぞれ約1.5倍及び約1.8倍に上昇した²⁸⁾（外国人データ）。

6. 16.7.6 デキストロメトルファン

   健康成人14例にセレコキシブ200mgとデキストロメトルファン30mgを1日2回、食後7日間併用したとき、デキストロメトルファンのCmax及びAUCは併用によりそれぞれ約2.4倍及び約2.6倍に上昇した²⁹⁾（外国人データ）。

7. 16.7.7 制酸剤

   健康成人24例にセレコキシブ200mgと制酸剤（アルミニウム・マグネシウム含有製剤）を空腹下単回併用投与したとき、セレコキシブのCmaxは併用により約0.6倍に低下したが、AUCは影響を受けなかった³⁰⁾（外国人データ）。

注）本剤の承認された用法及び用量は関節リウマチ：100～200mgを1日2回、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱・腱鞘炎：100mgを1日2回、手術後、外傷後、抜歯後の消炎・鎮痛：初回のみ400mg、2回目以降は1回200mgとして1日2回経口投与する。なお、投与間隔は6時間以上あけること。頓用の場合は、初回のみ400mg、必要に応じて以降は200mgを6時間以上あけて経口投与する。ただし、1日2回までとする。

1. 17.1.1 有効性の主要な成績（国内臨床試験）

   国内で関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱・腱鞘炎、手術後、外傷後及び抜歯後患者を対象に実施された臨床試験における有効性の主要な成績は以下のとおりであった。

   　

   表17-1 関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱・腱鞘炎

   疾患名	関節リウマチ				変形性関節症
   試験名	後期第Ⅱ相 試験31)			第Ⅲ相 試験32)	後期第Ⅱ相 試験33)		第Ⅲ相 試験34)
   薬剤 用法・用量	プラ セボ	セレコ キシブ 100mg 1日2回	セレコ キシブ 200mg 1日2回	セレコ キシブ 200mg 1日2回	プラ セボ	セレコ キシブ 100mg 1日2回	プラ セボ	セレコ キシブ 100mg 1日2回
   投与期間	4週			12週	4週		4週
   有効性解析 症例数a）	74	72	79	318	90	84	151	295
   患者の疼痛 評価（VAS） 平均変化量 （mm）	3.4 ±17.39	－7.4 ±20.09	－11.4 ±19.01	－9.4 ±21.15	－19.8 ±21.23	－26.4 ±24.77	－21.6f）	－30.6f）
   患者の 疾患活動性 全般評価 （VAS）b） 平均変化量 （mm）	2.5 ±19.82	－7.5 ±17.03	－9.3 ±18.07	－9.3 ±20.26	－20.2 ±20.69	－25.1 ±24.07	－20.0f）	－27.3f）
   医師の 疾患活動性 全般評価 （VAS）c） 平均変化量 （mm）	－2.3 ±14.60	－8.8 ±15.81	－11.9 ±16.17	－9.6 ±19.85	－18.6 ±19.32	－24.9 ±21.66	－22.2f）	－30.2f）
   ACR（変法）に よる改善率d）	5/67 （7.5％）	12/72 （16.7％）	19/79 （24.1％）	68/318 （21.4％）
   最終全般改善 度判定による 改善率e）	17/73 （23.3％）	23/72 （31.9％）	25/79 （31.6％）	84/318 （26.4％）	45/90 （50.0％）	57/84 （67.9％）	74/151 （49.0％）	200/286 （69.9％）

   疾患名	腰痛症	肩関節周囲炎	頸肩腕症候群	腱・腱鞘炎
   試験名	第Ⅲ相試験35)	一般臨床試験36),37),38)
   薬剤 用法・用量	セレコキシブ100mg 1日2回	セレコキシブ100mg 1日2回
   投与期間	4週	4週	4週	2週
   有効性解析 症例数g）	414	74	80	79
   患者の疼痛 評価（VAS） 平均変化量 （mm）	－29.4f）	－33.2 ±20.57	－34.3 ±21.28	－31.5 ±19.80
   患者の全般 評価（VAS） 平均変化量 （mm）	－25.0f）	－32.4 ±23.56	－36.0 ±21.77	－28.1 ±20.41
   医師の全般 評価（VAS） 平均変化量 （mm）	－27.1f）	－39.9 ±22.72	－37.3 ±17.38	－33.5 ±19.75
   患者の改善度 評価改善率h）		36/74 （48.6％）	43/80 （53.8％）	41/79 （51.9％）
   RDQi） 平均変化量 （スコア）	－3.6f）
   最終全般改善 度判定による 改善率e）	261/401 （65.1％）	48/74 （64.9％）	56/80 （70.0％）	53/79 （67.1％）

   a）PPS（Per Protocol Set）：治験実施計画書に適合した対象集団

   b）変形性関節症では、患者の全般評価

   c）変形性関節症では、医師の全般評価

   d）ACR改善基準（変法）による改善率（以下の1）及び2）を満たす場合「改善」とする。1）疼痛関節数及び腫脹関節数がいずれも20％以上改善、2）患者の疼痛評価（Visual Analogue Scale：VAS）、患者の疾患活動性全般評価（VAS）、医師の疾患活動性全般評価（VAS）、患者の身体機能評価（mHAQ）の4項目のうち3項目以上において20％以上改善）

   e）全般改善度判定の最終評価時における改善率又は最終全般改善度判定における改善率（「中等度改善」以上の割合）

   f）共分散分析による調整済み平均値であるため、標準偏差については記載せず

   g）FAS（Full Analysis Set）：薬剤を1回以上服用し、投与後に有効性評価項目が評価されている対象集団

   h）患者の改善度評価が「良くなった」以上の割合

   i）RDQ（Roland-Morris Disability Questionnaire）：生活行動の障害に関する24項目の質問

   　

   表17-2 手術後、外傷後並びに抜歯後患者

   疾患名	手術後疼痛		外傷後疼痛
   試験名	第Ⅲ相試験39)		一般臨床試験40)
   薬剤 用法・用量	プラセボ	セレコキシブd）	セレコキシブe）
   投与期間	2日		8日
   有効性解析 症例数a）	124	248	80
   患者の印象に よる有効率b）	79/124 （63.7％）	189/248 （76.2％）	70/80 （87.5％）
   疼痛強度差 （VAS）（mm）c）			52.6±15.2

   疾患名	抜歯後疼痛						抜歯後疼痛
   試験名	第Ⅱ相試験41) 単回投与						第Ⅱ相試験42) 追加投与f）
   薬剤 用法・用量	プラ セボ	セレコキシブ					プラ セボ	セレコ キシブ 200mg
   		25mg 単回	50mg 単回	100mg 単回	200mg 単回	400mg 単回
   投与期間	1日（単回）						1日（2回）
   有効性解析 症例数a）	53	58	54	54	53	58	58	64
   患者の印象 による 有効率b）	13/53 （24.5％）	28/58 （48.3％）	27/54 （50.0％）	39/54 （72.2％）	39/53 （73.6％）	47/58 （81.0％）	15/58 （25.9％）	41/64 （64.1％）
   疼痛強度差 （VAS） （mm）c）							12.3 ±19.5	33.4 ±24.2

   a）FAS（Full Analysis Set）又はITT（Intention To Treat）：薬剤を1回以上服用し、投与後に有効性評価項目が評価されている対象集団

   b）患者の印象による有効率（「効いた」又は「よく効いた」と評価した患者の割合）

   c）疼痛強度差（VAS）（患者による評価、ベースライン時－最終評価時）

   d）初回セレコキシブ400mg投与後、同日にセレコキシブ200mgを投与し、翌日はセレコキシブ200mgを1日2回投与した

   e）初回セレコキシブ400mg投与後、同日にセレコキシブ200mgを投与し、翌日以降はセレコキシブ200mgを1日2回投与した

   f）セレコキシブ400mg投与後に、更に鎮痛薬を必要とした患者を対象に追加投与を行い、追加投与の有効性を評価した

2. 17.1.2 消化管に対する影響（国内臨床試験）

   関節リウマチ患者（投与期間：12週間）、変形性関節症患者（投与期間：4週間）を対象とする実薬対照試験2試験の被験者データを集計した結果、消化管障害（症状）全体での副作用発現率はセレコキシブ100～200mg1日2回投与で12.6%（96/759)、対照薬（COX-2に対して選択性の低い非ステロイド性消炎・鎮痛剤）で13.4％（103/769）であった^32),34)。

3. 17.1.3 心血管系に対する影響（国内臨床試験）

   国内で実施した関節リウマチ患者（投与期間：12週間）、変形性関節症患者（投与期間：4週間）を対象とする実薬対照試験2試験の被験者データを集計した結果、重篤な心血管事象の発現率は、セレコキシブ100～200mg1日2回投与で0%（0/759）、対照薬（COX-2に対して選択性の低い非ステロイド性消炎・鎮痛剤）で0.3%（2/769）であった^43),44)。また、関節リウマチ患者（投与期間：4週間）及び変形性関節症患者（投与期間：4週間）を対象とするプラセボ対照二重盲検比較試験3試験における重篤な心血管事象の発現率はセレコキシブ100～200mg1日2回投与で0%（0/675）、プラセボで0.2%（1/412）であった。なお、2007年の承認時までに実施された最長1年までの投与期間で安全性を評価した国内全臨床試験12試験（関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群及び腱・腱鞘炎患者を対象とした臨床試験）の被験者データにおける重篤な心血管事象の発現率は、セレコキシブ25～400mg1日2回投与^注）で0.1%（2/2,398）であった⁴⁵⁾。さらに、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群（いずれも投与期間：4週間）及び腱・腱鞘炎患者（投与期間：2週間）を対象とした試験8試験の被験者データの集計では、重篤な心血管事象の発現率はセレコキシブ100～200mg1日2回投与で0%（0/1,304）であった⁴⁶⁾。手術後（投与期間：2日間）、外傷後（投与期間：8日間）、抜歯後（投与期間：1回又は2回）の患者を対象とした試験4試験では、重篤な心血管事象の発現はセレコキシブ、プラセボ及び対照薬（非ステロイド性消炎・鎮痛剤）のいずれの投与後にも認められなかった^39),42),47)。

1. 17.2.1 国内製造販売後臨床試験（健康成人の上部消化管粘膜に及ぼす影響の検討）

   健康成人（投与期間：2週間）を対象とする実薬対照試験の結果、胃・十二指腸の潰瘍発現率（内視鏡所見）はセレコキシブ100mg 1日2回投与で1.4%（1/74）、対照薬（COX-2に対して選択性の低い非ステロイド性消炎・鎮痛剤）で27.6%（21/76）、プラセボで2.7%（1/37）であった。
   セレコキシブ群の胃・十二指腸の潰瘍以外で2例以上の副作用の発現率は、びらん性胃炎10.5％（8/76）、腹部不快感2.6％（2/76）、上腹部痛2.6％（2/76）、胃炎2.6％（2/76）、口内炎2.6％（2/76）であった⁴⁸⁾。

1. 17.3.1 長期予防投与試験（プラセボ比較大腸ポリープ再発予防試験）

   外国において、セレコキシブの大腸ポリープ再発予防^注）（本剤の効能又は効果ではない）の検討を目的とする2試験が実施され、このうちAPC試験（散発性大腸腺腫再発予防試験）では、3年間の治療期間中にプラセボと比較し、セレコキシブ投与での複合評価項目（心血管事象による死亡、心筋梗塞又は脳卒中）の発現率に用量相関的な増加が認められた。複合評価項目のプラセボに対するセレコキシブの相対リスクは400mg1日2回投与で3.4（95%CI：1.4-8.5）、200mg1日2回投与で2.8（95%CI：1.1-7.2）であった。3年間の複合評価項目の累積発現率では、プラセボでは0.9%（6/679）、セレコキシブ400mg1日2回投与で3.0%（20/671）、200mg1日2回投与で2.5%（17/685）であった。一方、PreSAP試験（大腸腺腫性ポリープ再発予防試験）では、複合評価項目についてプラセボと比較した相対リスクは400mg1日1回投与で1.2（95%CI：0.6-2.4）で有意なリスクの増大は認められなかった。3年間の複合評価項目の累積発現率では、プラセボでは1.9%（12/628）、セレコキシブ400mg1日1回投与で2.3%（21/933）であった^49),50),51)（外国人データ）。

注）本剤の承認された用法及び用量は関節リウマチ：100～200mgを1日2回、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱・腱鞘炎：100mgを1日2回、手術後、外傷後、抜歯後の消炎・鎮痛：初回のみ400mg、2回目以降は1回200mgとして1日2回経口投与する。なお、投与間隔は6時間以上あけること。頓用の場合は、初回のみ400mg、必要に応じて以降は200mgを6時間以上あけて経口投与する。ただし、1日2回までとする。

セレコキシブは、シクロオキシゲナーゼ（COX）に対する阻害活性を検討するためのヒト遺伝子組換え酵素を用いた実験及びCOX-1、COX-2をそれぞれ発現したヒト由来細胞を用いた実験において、COX-2に対して選択的な阻害作用を示した^52),53)（in vitro試験）。セレコキシブは、炎症局所に誘導されるCOX-2を選択的に阻害し、COX-2由来のプロスタグランジン類の合成を抑制することにより、消炎・鎮痛作用を示すと考えられる⁵⁴⁾。

セレコキシブは、慢性炎症モデルであるラットのアジュバント関節炎モデルにおいて、ロキソプロフェン及びインドメタシンと同程度の抗炎症及び鎮痛作用を示した^55),56),57)。

セレコキシブは、ラットに対して胃及び小腸粘膜障害作用を示さなかった。一方、インドメタシン、ロキソプロフェン、ジクロフェナク及びナプロキセンは用量依存的に胃及び小腸粘膜障害を惹起した^53),58)。

セレコキシブは、ヒト末梢血血小板においてアラキドン酸惹起血小板凝集を抑制しなかった。一方、ロキソプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク及びイブプロフェンは濃度依存的に血小板凝集を抑制した^53),54)（in vitro試験）。

一部のニューキノロン系抗菌薬は、ある種の非ステロイド性消炎・鎮痛剤を併用することで、まれに痙攣を誘発することが知られている⁵⁹⁾。セレコキシブとエノキサシン等のニューキノロン系抗菌薬をマウスに併用投与しても、痙攣は誘発されなかった⁶⁰⁾。