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1. 9.1.1 肺高血圧による右心不全のある患者

   肺高血圧症による右心不全の症状を増悪させるおそれがある。

2. 9.1.2 うっ血性心不全のある患者

   うっ血性心不全の症状を増悪させるおそれがある。

3. 9.1.3 糖尿病性ケトアシドーシス及び代謝性アシドーシスのある患者

   アシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強するおそれがある。

4. 9.1.4 コントロール不十分な糖尿病のある患者

   血糖値に注意すること。低血糖症状をマスクすることがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。器官形成期のラットに500mg/kg/dayを経口投与した試験で骨化遅延が、マウスに1,000mg/kg/day、ウサギに200mg/kg/dayを経口投与した試験で死亡胎児数の増加が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中へ移行することがある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 眼類天疱瘡（頻度不明）

   結膜充血、角膜上皮障害、乾性角結膜炎、結膜萎縮、睫毛内反、眼瞼眼球癒着等があらわれることがある。

2. 11.1.2 気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全（いずれも頻度不明）

   β-受容体遮断による気管支平滑筋収縮作用により、気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全があらわれることがある。

3. 11.1.3 心ブロック、うっ血性心不全、心停止（いずれも頻度不明）

   β-受容体遮断による陰性変時・変力作用により、心ブロック、うっ血性心不全、心停止があらわれることがある。,,

4. 11.1.4 脳虚血、脳血管障害（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 全身性エリテマトーデス（頻度不明）

患者に対し以下の点に注意するよう指導すること。
・本剤に含まれているベンザルコニウム塩化物はソフトコンタクトレンズに吸着されることがあるので、ソフトコンタクトレンズを装用している場合には、点眼前にレンズを外し、点眼後少なくとも5～10分間の間隔をあけて再装用すること。
・薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意すること。
・患眼を開瞼して結膜囊内に点眼し、1～5分間閉瞼して涙囊部を圧迫させた後、開瞼すること。
・他の点眼剤を併用する場合には、少なくとも5分以上間隔をあけてから点眼すること。
・遮光して保存すること。

健康成人に0.5%チモロールマレイン酸塩点眼液を1滴点眼し、クロスオーバー法により点眼後、涙囊部圧迫処置の有無（n=20）及び閉瞼処置の有無（n=16）による1時間後の平均血漿中濃度を比較検討した。その結果、平均血漿中濃度は涙囊部圧迫処置群、無処置群では、各々0.41ng/mL、1.28ng/mLで、閉瞼処置群、無処置群では、各々0.46ng/mL、1.34ng/mLを示し、これらの処置による血漿中移行抑制が有意に認められた²⁾（外国人データ）。

・チモロールの血漿タンパク結合率は約60%である³⁾。

・白色ウサギに¹⁴C-チモロールマレイン酸塩を点眼したとき、角膜、虹彩、毛様体、前房水などに高濃度に分布するが、水晶体、視神経、血漿などへの分布は少ないことが認められた。一方、有色ウサギでは、メラニン色素を含まない組織での分布は白色ウサギと同等であるが、メラニン色素を含む虹彩、毛様体、網脈絡膜には高濃度に分布することが認められた⁴⁾。

・チモロールは主としてCYP2D6により代謝される⁵⁾（in vitro）。

・¹⁴C-チモロール4mgを単回経口投与した後のヒト尿中には、ジメチルエチルアミノ基が脱離して生成されたカルボン酸代謝物、及びモルホリン環が開裂した代謝物が認められた^6),7)（外国人データ）。

1. 16.8.1 生物学的同等性試験

   房水中薬物濃度推移

   チモロール点眼液0.25％「杏林」とチモプトール点眼液0.25％をそれぞれ100μL（チモロールとして0.25mg）ウサギに点眼し、30、60、120分及び240分後に房水中チモロール濃度を測定した結果、チモロール点眼液0.25％「杏林」及びチモプトール点眼液0.25％点眼後30分にピークを示し、以後徐々に減少した。両製剤の各測定時間における房水中チモロール濃度に有意差はみられず、生物学的な同等性が確認された⁸⁾。

   また、チモロール点眼液0.5％「杏林」とチモプトール点眼液0.5％をクロスオーバー法によりそれぞれ100μL（チモロールとして0.5mg）ウサギに点眼し、30、60、120分及び240分後に房水中チモロール濃度を測定した結果、チモロール点眼液0.5％「杏林」及びチモプトール点眼液0.5％点眼後30分にピークを示し、以後徐々に減少した。両製剤の各測定時間における房水中チモロール濃度に有意差はみられず、生物学的な同等性が確認された⁸⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   ピロカルピン塩酸塩で眼圧が24mmHg以下に調整されていた緑内障、高眼圧症患者211例（有効性解析対象198例）を対象に、全国21施設でチモロールマレイン酸塩点眼液0.1^注2)、0.25及び0.5%を1日2回、8週間点眼した結果、チモロールマレイン酸塩点眼液の有用性が認められた。

   0.25%及び0.5%群において副作用は136例中44例（32.4%）に認められ、主な副作用はしみる20件であった⁹⁾。

   注2) 本剤が承認されている濃度は0.25%及び0.5%、用法及び用量は1回1滴、1日2回である。

チモロールマレイン酸塩の眼圧下降作用機序の詳細は明らかでないが、サル、健康成人でのフルオロフォトメトリー試験及び緑内障患者でのトノグラフィー試験において、主に房水産生の抑制によることが示唆されている^{10),11),12),13)}。

ウサギにおけるα-キモトリプシン惹起高眼圧及び水負荷による眼圧上昇試験において、チモロールマレイン酸塩の点眼は有意に眼圧上昇を抑制することが認められている¹⁴⁾。

ラット、イヌ、ネコにチモロールマレイン酸塩を全身投与した場合、イソプレナリンにより惹起された心拍数、心筋収縮力及び心拍出量の増加は著明に抑制され、本剤のβ-受容体遮断作用はピンドロールと同程度、プロプラノロールより数倍強力である。またチモロールマレイン酸塩は有意の内因性交感神経刺激作用、直接心筋抑制作用、局所麻酔作用を示さない^15),16)。

• 水負荷眼圧上昇に対する抑制作用

  ウサギに水を負荷（経口投与）した直後に、チモロール点眼液0.25％「杏林」及びチモプトール点眼液0.25％、対照群としてチモロール点眼液0.25％「杏林」基剤及び生理食塩液を、それぞれ100μL（チモロールとして0.25mg）点眼し、点眼直後、20、60及び120分に眼圧を測定した。得られた眼圧の平均値をStudentのt検定もしくはAspin-Welchのt検定にて統計解析を行った結果、チモロール点眼液0.25％「杏林」及びチモプトール点眼液0.25％の眼圧は両対照群と比較して有意な低値を示し、明らかな眼圧上昇抑制作用が認められ、また両製剤間において有意な差はなく、生物学的な同等性が確認された⁸⁾。

  投与薬剤（100μL） （チモロール として0.25mg）	眼圧(mmHg)
  	投与0分	投与20分	投与60分	投与120分
  生理食塩液 （対照群）	23.4±3.4	34.5±4.2	28.3±3.1	25.5±3.6
  チモロール点眼液 0.25％「杏林」 基剤（対照群）	19.8±0.8	30.9±1.9	28.9±2.4	23.6±1.0
  チモロール点眼液 0.25％「杏林」	18.3±3.8	23.1±0.9	23.9±2.8	20.0±1.8
  チモプトール点眼液 0.25％	19.6±2.5	23.1±2.8	22.3±2.8	18.9±1.9
  （平均値±標準誤差、n＝8）

  また、チモロール点眼液0.5％「杏林」及びチモプトール点眼液0.5％についても同様の試験を行った結果、チモロール点眼液0.5％「杏林」及びチモプトール点眼液0.5％は対照群と比較して有意な眼圧上昇の抑制を示し、また両製剤間において有意な差は認められなかったことより、生物学的な同等性が確認された⁸⁾。

  投与薬剤（100μL） （チモロール として0.5mg）	眼圧(mmHg)
  	投与0分	投与20分	投与60分	投与120分
  生理食塩液 （対照群）	19.9±1.3	32.8±2.7	26.8±2.2	20.4±1.3
  チモロール点眼液 0.5％「杏林」 基剤（対照群）	20.3±1.0	31.3±2.0	24.6±1.2	20.6±1.4
  チモロール点眼液 0.5％「杏林」	19.0±1.9	24.0±2.6	20.6±2.1	20.6±1.4
  チモプトール点眼液 0.5％	20.8±3.6	23.1±1.9	22.1±1.2	22.4±2.7
  （平均値±標準誤差、n＝8）