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1. 9.1.1 薬物過敏症の既往歴のある患者

肝硬変患者で肝性脳症の報告がある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット経口400mg/kg、ウサギ静注30mg/kg）で胎児毒性（ラットで化骨遅延、ウサギで体重の低下、化骨遅延）が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

消化器症状等の副作用があらわれた場合は休薬するなど慎重に投与すること。本剤は主として肝臓で代謝されるが、高齢者では肝機能が低下していることが多く、副作用があらわれることがある。

1. 11.1.1 ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）
2. 11.1.2 汎血球減少（頻度不明）、無顆粒球症（頻度不明）、血小板減少（0.1%未満）、溶血性貧血（頻度不明）
3. 11.1.3 劇症肝炎（頻度不明）、肝機能障害（0.1～5%未満）、黄疸（頻度不明）
4. 11.1.4 間質性肺炎（0.1%未満）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線等の検査を実施し、本剤の投与を中止するとともに、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 皮膚障害（頻度不明）

   中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis:TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑等があらわれることがある。

6. 11.1.6 急性腎障害（頻度不明）、間質性腎炎（頻度不明）

   腎機能検査（BUN、クレアチニン等）に注意すること。

7. 11.1.7 低ナトリウム血症（頻度不明）
8. 11.1.8 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。

9. 11.1.9 視力障害（頻度不明）
10. 11.1.10 錯乱状態（頻度不明）

    せん妄、異常行動、失見当識、幻覚、不安、焦燥、攻撃性等があらわれることがある。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤は腸溶錠であり、服用にあたっては、噛んだり、砕いたりせずに、のみくだすよう注意すること。

1. 15.1.1 本剤の長期投与中に良性の胃ポリープを認めたとの報告がある。
2. 15.1.2 海外における複数の観察研究で、プロトンポンプインヒビターによる治療において骨粗鬆症に伴う股関節骨折、手関節骨折、脊椎骨折のリスク増加が報告されている。特に、高用量及び長期間（1年以上）の治療を受けた患者で、骨折のリスクが増加した。
3. 15.1.3 海外における主に入院患者を対象とした複数の観察研究で、プロトンポンプインヒビターを投与した患者においてクロストリジウム・ディフィシルによる胃腸感染のリスク増加が報告されている。

1. 15.2.1 ラットに5mg/kg以上を2年間経口投与した毒性試験において、雌で胃にカルチノイドの発生がみられたとの報告がある。
2. 15.2.2 動物実験（ラット経口投与25mg/kg以上）で甲状腺重量及び血中サイロキシンの増加が報告されているので、使用にあたっては甲状腺機能に注意する。

1. 16.1.1 ラベプラゾールナトリウム単剤投与

   健康成人男子に20mgを絶食下又は食後に経口投与した時の被験者毎に算出した薬物動態パラメータの平均値を下表に示す¹⁾。

   表16-1 食事効果試験時の血漿中薬物動態パラメータ

   投与条件	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	AUC （ng・hr/mL）
   絶食下	437±237	3.6±0.9	937±617
   食後	453±138	5.3±1.4	901±544
   （Mean±S.D.,n=12）

   また、健康成人男子に5mg、10mg、20mgを絶食下で反復投与した時（投与5日目）の薬物動態パラメータは以下のとおりである²⁾。

   表16-2 健康成人男子における反復投与時（5mg、10mg、20mg）の血漿中ラベプラゾールナトリウムの薬物動態パラメータ

   投与量	表現型	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	AUC（0-t） （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
   5mg	EM※	146±56	3.0（2.0-4.5）	236±97	1.8±0.9
   	PM※	252±55	2.5（1.5-5.5）	585±137	4.2±0.5
   10mg	EM※	383±83	3.3（2.0-5.0）	539±200	1.5±0.4
   	PM※	509±64	2.8（2.0-4.5）	1230±200	3.8±0.3
   20mg	EM※	654±348	4.0（2.5-8.0）	994±477	2.3±1.4
   	PM※	822±232	3.3（3.0-6.0）	2331±663	3.7±0.3
   （Mean±S.D.,tmaxはMedian（Min-Max）,EM n=16,PM n=8） ※肝代謝酵素チトクロームP450 2C19（CYP2C19）表現型は、下記遺伝子型より分類される。 EM（extensive metabolizer）:CYP2C19＊1/＊1、CYP2C19＊1/＊2又はCYP2C19＊1/＊3 PM（poor metabolizer）:CYP2C19＊2/＊2、CYP2C19＊2/＊3又はCYP2C19＊3/＊3

2. 16.1.2 生物学的同等性試験

   ラベプラゾールNa錠20mg「杏林」とパリエット錠20mgをクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ラベプラゾールナトリウムとして20mg）健康成人男子29名に絶食単回経口投与して血漿中ラベプラゾールナトリウム未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、C_max)について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された³⁾。

   表16-3 薬物動態パラメータ

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0-10 (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	tmax (hr)	t1/2 (hr)
   ラベプラゾールNa 錠20mg「杏林」	861.9 ±264.8	501.6 ±162.5	2.81 ±0.75	1.01 ±0.16
   パリエット錠 20mg	853.3 ±310.6	545.6 ±220.9	3.48 ±0.67	0.93 ±0.15
   (Mean±S.D.,n＝29)

   

血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男子に20mgを絶食下又は食後に経口投与した時、食後投与では絶食下投与に比しt_maxが1.7時間遅延するとともに吸収に個体差が認められている¹⁾。

健康成人男子に10mg、20mgを経口投与した時の血漿中の代謝物は、主に非酵素的な還元反応により生成したチオエーテル体であった。その他に肝代謝酵素チトクロームP450 2C19（CYP2C19）が関与する脱メチル化反応により生成した脱メチル体、3A4（CYP3A4）が関与するスルホン化反応により生成したスルホン体が認められた^1),4),5)。

健康成人男子に20mgを経口投与した場合、投与後24時間までに尿中にラベプラゾールナトリウムの未変化体は検出されず、代謝物であるカルボン酸体及びそのグルクロン酸抱合体が投与量の約29～40%、メルカプツール酸抱合体が13～19%排泄された^1),4)。

類薬（オメプラゾール）で肝代謝酵素チトクロームP450 2C19（CYP2C19）への代謝競合により相互作用が認められているジアゼパム、ワルファリン（R-ワルファリン）に対してラベプラゾールナトリウムはこれらの薬剤の血中濃度に影響を与えないことが報告されている。また、類薬（ランソプラゾール）で肝代謝酵素チトクロームP450 1A2（CYP1A2）の誘導により相互作用が認められているテオフィリンに対してもラベプラゾールナトリウムは血中濃度に影響を与えないことが報告されている^5),6)。

• 1. 17.1.1 一般臨床試験及び二重盲検比較試験

     胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎及び吻合部潰瘍を対象に1日1回10mg又は20mgを投与した一般臨床試験及び二重盲検比較試験（投与期間:6～8週間）の成績は下表のとおりである^{7),8),9),10),11),12),13),14),15),16)}。

     対象疾患	内視鏡治癒率
     胃潰瘍	94.0%（189例/201例）
     十二指腸潰瘍	99.4%（159例/160例）
     逆流性食道炎	90.9%（50例/55例）
     吻合部潰瘍	83.3%（10例/12例）

     通常用法及び用量のプロトンポンプインヒビター治療に抵抗性^注1)の逆流性食道炎患者を対象とした投与8週後の内視鏡検査による治癒率は下表のとおりであった¹⁷⁾。

     	1回20mg 1日1回	1回10mg 1日2回	1回20mg 1日2回
     全体	58.8% （60例/102例）	78.4% （80例/102例）	77.0% （77例/100例）
     grade A 及び grade B※	65.1% （56例/86例）	87.1% （74例/85例）	79.5% （66例/83例）
     grade C 及び grade D※	25.0% （4例/16例）	35.3% （6例/17例）	64.7% （11例/17例）

     注1) ラベプラゾールナトリウム10mg/日、ランソプラゾール30mg/日、オメプラゾール20mg/日を8週間以上投与後に未治癒又は維持療法中に再発

     ※ロサンゼルス分類（改変2）による重症度

     また、臨床薬理試験において胃内pH上昇作用がラベプラゾールナトリウム1日1回20mg投与で1日1回10mg投与に比べて強く、難治性潰瘍に対するラベプラゾールナトリウム1日1回20mg投与の有用性が認められている^8),10)。

ラベプラゾールナトリウムは酸分泌細胞の酸性領域で活性体（スルフェンアミド体）になり、プロトンポンプ（H⁺、K⁺-ATPase）のSH基を修飾して酵素活性を阻害し、酸分泌を抑制する。さらに阻害された酵素活性の回復には、主に作用部位からの薬物の消失あるいはグルタチオンによる活性体の消失が関与しているものと考えられる。その他、グルタチオンによって酵素活性が回復する可能性も推測される^18),19),20)。

1. 18.2.1 健康成人男子におけるガストリン刺激酸分泌に対し、1日1回10mg投与、1日1回20mg投与でともに投与初日から著明な抑制作用を示し、投与1日目及び7日目の酸分泌量の減少率は1日1回10mg投与で72～76%、90～96%、1日1回20mg投与で88～89%、99%である^21),22)。
2. 18.2.2 ウサギ摘出胃腺標本におけるジブチリルサイクリックAMP刺激による胃酸分泌を抑制する¹⁹⁾ （in vitro）。
3. 18.2.3 慢性胃ろう管装着犬におけるヒスタミン、ペンタガストリン刺激胃酸分泌、並びにラットにおける基礎胃酸分泌及びヒスタミン刺激胃酸分泌に対し強力な抑制作用を示す^19),23),24)。
   イヌあるいはラットにおける胃酸分泌抑制作用の回復は、他のプロトンポンプ阻害剤に比較し速く、血中ガストリンの上昇は少ない^19),25)。

健康成人男子における胃内pHに対し、1日1回5mg投与、1日1回10mg投与、1日1回20mg投与でともに著明な上昇作用を示し、投与5日目の24時間中にpH4以上を示す時間の割合は1日1回5mg投与のEM^※で46%、PM^※で63%、1日1回10mg投与のEM^※で58%、PM^※で72%、1日1回20mg投与のEM^※で61%、PM^※で76%である²⁾。

※肝代謝酵素チトクロームP450 2C19（CYP2C19）表現型は、下記遺伝子型より分類される。
EM（extensive metabolizer）:CYP2C19^＊1/^＊1、CYP2C19^＊1/^＊2又はCYP2C19^＊1/^＊3
PM（poor metabolizer）:CYP2C19^＊2/^＊2、CYP2C19^＊2/^＊3又はCYP2C19^＊3/^＊3

ブタ胃粘膜より調製したH⁺、K⁺-ATPaseに対し、強い阻害作用を示す^20),26) （in vitro）。

ラットを用いた各種実験潰瘍あるいは実験胃粘膜病変（寒冷拘束ストレス、水浸拘束ストレス、幽門結紮、システアミン、塩酸-エタノール及びアスピリン）に対し、強い抗潰瘍作用あるいは胃粘膜病変改善作用を示す^23),27),28)。