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1. 9.1.1 陰茎の構造上欠陥（屈曲、陰茎の線維化、Peyronie病等）のある患者

   性行為が困難であり痛みを伴うおそれがある。

2. 9.1.2 持続勃起症の素因となり得る疾患（鎌状赤血球性貧血、多発性骨髄腫、白血病等）のある患者
3. 9.1.3 PDE5阻害剤又は他の勃起不全治療剤を投与中の患者

   併用使用の経験がない。

4. 9.1.4 出血性疾患又は消化性潰瘍のある患者

   in vitro試験でニトロプルシドナトリウム（NO供与剤）の血小板凝集抑制作用を増強することが認められている。出血性疾患又は消化性潰瘍のある患者に対する安全性は確立していない。

5. 9.1.5 重度勃起不全患者

   勃起不全の治療を開始する前に心血管系の状態に注意をはらうこと。心血管系イベントの危険因子を有する割合が高いと考えられる。

6. 9.1.6 コントロールが十分でない高血圧患者

   本剤の血管拡張作用により血圧下降を生じる可能性があるので注意すること。

1. 9.3.1 重度の肝障害患者

   投与しないこと。これらの患者は臨床試験では除外されている。

• 一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 過敏症（頻度不明）

   発疹、蕁麻疹、顔面浮腫、剥脱性皮膚炎、Stevens-Johnson症候群等があらわれることがある。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤は投与後36時間まで有効性が認められていることから^8),9),10)、その期間は安全性について十分配慮すること。
3. 14.1.3 本剤は食事の有無にかかわらず投与できる。
4. 14.1.4 本剤には性行為感染症を防ぐ効果はない。

1. 15.1.1 薬剤との因果関係は明らかではないが、外国において本剤を含むPDE5阻害剤投与中に、まれに、視力低下や視力喪失の原因となりうる非動脈炎性前部虚血性視神経症（NAION）の発現が報告されている^11),12)。これらの患者の多くは、NAIONの危険因子［年齢（50歳以上）、糖尿病、高血圧、冠動脈障害、高脂血症、喫煙等］を有していた¹³⁾。
   外国において、NAIONを発現した45歳以上の男性を対象として実施された自己対照研究では、PDE5阻害剤の投与から消失半減期（T_1/2）の5倍の期間内（タダラフィルの場合約4日以内に相当）は、NAION発現リスクが約2倍になることが報告されている¹⁴⁾。,
2. 15.1.2 薬剤との因果関係は明らかではないが、外国において本剤を含むPDE5阻害剤投与後に、まれに、痙攣発作の発現が報告されている^15),16)。
3. 15.1.3 薬剤との因果関係は明らかではないが、外国において本剤を含むPDE5阻害剤投与後に、まれに、急激な聴力低下又は突発性難聴が報告されている。これらの患者では、耳鳴りやめまいを伴うことがある。
4. 15.1.4 アルコール飲用時に本剤を投与した外国の臨床薬理試験において、アルコール血中濃度、本剤の血漿中濃度のいずれも相互に影響を受けなかったが、アルコールを高用量（0.7g/kg）飲用した被験者において、めまいや起立性低血圧が報告された^17),18)。

25mg/kg/day以上の用量でタダラフィルをイヌに3～12ヵ月間連日経口投与した毒性試験において、精巣重量の低下、精細管上皮の変性、精巣上体の精子数の減少が認められたとの報告がある。ヒトにおける精子形成能に対する影響を検討した外国臨床試験の一部では平均精子濃度の減少が認められたが、精子運動率、精子形態及び生殖ホルモン値はいずれの試験においても変化が認められなかった^19),20)。

1. 16.1.1 単回投与

• 日本人健康成人36例にタダラフィル5、10、20、40mg^注3)を単回経口投与したときのタダラフィルの血漿中濃度は、投与0.5～4時間（T_maxの中央値、3時間）の間にピークに達した後、消失した。消失半減期は約14～15時間であった²¹⁾。
  注3) 承認最大用量は20mgである。

  表16-1　健康成人にタダラフィル5mg、10mg、20mg、40mgを単回投与したときの血漿中タダラフィル濃度より算出した薬物動態パラメータ

  用量	n	AUC0-∞ (μg・h/L)	Cmax (μg/L)	Tmax (h)注4)	T1/2 (h)
  5mg	23注5)	1784(35.3)	95.6(30.0)	3.00 (0.500～4.00)	14.2(19.9)
  10mg	23	3319(32.5)	174(26.5)	3.00 (0.500～4.00)	14.6(20.9)
  20mg	24	5825(23.2)	292(26.1)	3.00 (1.00～4.03)	13.6(17.1)
  40mg	23	10371(32.3)	446(20.2)	3.00 (0.500～4.00)	14.9(20.0)
  幾何平均値（変動係数%）

  注4) 中央値（範囲）
  注5) 併用薬不明なデータを除外

1. 16.1.2 反復投与

• 日本人健康成人18例にタダラフィル20mgを1日1回10日間反復経口投与したときのタダラフィルの血漿中濃度は、投与4日目までに定常状態に達した。定常状態でのタダラフィルのAUC及びC_maxは初回投与時と比較して約40%増加した²²⁾。

  表16-2　健康成人にタダラフィル20mgを1日1回10日間反復投与したときの血漿中タダラフィル濃度より算出した薬物動態パラメータ

  日数	n	AUC (μg・h/L)注6)	Cmax (μg/L)	Tmax (h)注7)	T1/2 (h)
  1日目	18	4478 (14.9)	339 (16.3)	3.00 (1.00～4.00)	－
  10日目	17	6430注8) (18.7)	461注9) (18.4)	3.00 (2.00～4.00)	14.5 (17.9)
  幾何平均値（変動係数%）

  注6) 投与間隔間（24時間）での血漿中薬物濃度下面積
  注7) 中央値（範囲）
  注8) 定常状態における投与間隔間（24時間）での血漿中薬物濃度下面積
  注9) 定常状態における最高血漿中薬物濃度

1. 16.1.3 生物学的同等性試験

• 〈タダラフィル錠10mgCI「杏林」〉
• タダラフィル錠10mgCI「杏林」とシアリス錠10mgをクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（タダラフィルとして10mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された²³⁾。

  表16-3　タダラフィル錠10mgCI「杏林」の薬物動態パラメータ

  	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0-72 (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	T1/2 (hr)
  タダラフィル錠 10mgCI「杏林」	4131.9 ±1126.2	207.54 ±38.77	2.61 ±1.37	17.2 ±4.4
  シアリス錠10mg	4203.7 ±1126.0	201.41 ±39.12	3.14 ±1.01	18.1 ±4.9
  （Mean±S.D.,n＝28）

  

• 〈タダラフィル錠20mgCI「杏林」〉
• タダラフィル錠20mgCI「杏林」とシアリス錠20mgをクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（タダラフィルとして20mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された²³⁾。

  表16-4　タダラフィル錠20mgCI「杏林」の薬物動態パラメータ

  	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0-72 (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	T1/2 (hr)
  タダラフィル錠 20mgCI「杏林」	7253.3 ±2030.9	321.42 ±76.96	2.60 ±1.10	16.9 ±3.1
  シアリス錠20mg	7046.9 ±2104.6	297.22 ±72.78	2.85 ±1.28	17.3 ±3.8
  （Mean±S.D.,n＝30）

  

• 血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

• 健康成人18例にタダラフィル20mgを食後（高脂肪食）又は空腹時に単回経口投与したとき、AUC_0-∞及びC_max共に食事摂取による影響は認められなかった²⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 血漿蛋白結合率

• タダラフィルの血漿蛋白結合率は94%（in vitro、平衡透析法）であり²⁵⁾、主にアルブミン及びα₁酸性糖蛋白と結合する²⁶⁾。

• 健康成人6例に¹⁴C-タダラフィル100mg^注3)を単回経口投与したとき、血漿中には主にタダラフィル未変化体及びメチルカテコールグルクロン酸抱合体が認められた²⁷⁾。血漿中のメチルカテコール体はメチルカテコールグルクロン酸抱合体の10%未満であった²⁸⁾（外国人データ）。

• 健康成人6例に¹⁴C-タダラフィル100mg^注3)を単回経口投与したときの、投与後312時間までの放射能回収率は糞便中60.5%、尿中36.1%であった。糞便中には主にメチルカテコール体、カテコール体、尿中には主にメチルカテコールグルクロン酸抱合体及びカテコールグルクロン酸抱合体が認められた²⁷⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎障害患者

• （1） 軽度及び中等度腎障害患者
• 健康成人12例、軽度腎障害患者（CLcr=51～80mL/min）8例、中等度腎障害患者（CLcr=31～50mL/min）8例にタダラフィル5mg及び10mgを単回経口投与したとき、AUC_0-∞及びC_maxは健康成人のそれぞれ約100%及び20～30%増加した^28),29)（外国人データ）。
• （2） 血液透析を受けている末期腎不全患者
• 血液透析を受けている末期腎不全患者16例にタダラフィル5mg、10mg及び20mgを単回経口投与したとき、AUC_0-∞及びC_maxは健康成人のそれぞれ約109%及び41%増加した²⁹⁾（外国人データ）。

1. 16.6.2 肝障害患者

• 健康成人8例及び肝障害患者25例^注10)にタダラフィル10mgを単回経口投与したとき、軽度肝障害患者（Child-Pugh class A）と中等度肝障害患者（Child-Pugh class B）のAUC_0-∞は健康成人とほぼ同様であった²⁹⁾（外国人データ）。
  注10) 軽微肝障害（脂肪肝が認められた患者）、n＝8:軽度肝障害（Child-Pugh class A）、n＝8:中等度肝障害（Child-Pugh class B）、n＝8:重度肝障害（Child-Pugh class C）、n＝1。

1. 16.6.3 高齢者

• 健康高齢者12例（65～78歳）及び健康若年者12例（19～45歳）にタダラフィル10mgを単回経口投与したとき、C_maxは高齢者と若年者とでほぼ同様であったが、高齢者のAUC_0-∞は若年者に比べ約25%高値であった^29),30)（外国人データ）。

  表16-5　高齢者及び若年者にタダラフィル10mgを単回投与したときの血漿中タダラフィル濃度より算出した薬物動態パラメータ

  	n	AUC0-∞ (μg・h/L)	Cmax (μg/L)	Tmax (h)注11)	T1/2 (h)
  高齢者	12	4881(31.7)	196(26.9)	2.00(1.00～4.00)	21.6(39.0)
  若年者	12	3896(42.6)	183(25.5)	2.50(1.00～6.00)	16.9(29.1)
  幾何平均値（変動係数%）

  注11) 中央値（範囲）

1. 16.7.1 経口ケトコナゾール

• 健康成人12例にケトコナゾール400mg（1日1回経口投与、国内未発売）とタダラフィル20mgを併用投与したとき、タダラフィルのAUC_0-∞及びC_maxは、それぞれ312%及び22%増加した⁴⁾（外国人データ）。
• 健康成人11例にケトコナゾール200mg（1日1回経口投与）とタダラフィル10mgを併用投与したとき、タダラフィルのAUC_0-∞及びC_maxはそれぞれ107%及び15%増加した⁵⁾（外国人データ）。

1. 16.7.2 リトナビル

• 健康成人16例にリトナビル500mg又は600mg（1日2回）とタダラフィル20mgを併用投与したとき、タダラフィルのC_maxは30%低下したが、AUC_0-∞は32%増加した³¹⁾（外国人データ）。
• 健康成人8例にリトナビル200mg（1日2回）とタダラフィル20mgを併用投与したとき、タダラフィルのC_maxは同程度であったが、AUC_0-∞は124%増加した⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.7.3 α遮断剤

• （1） ドキサゾシン
• 健康成人18例にドキサゾシン8mgを反復経口投与時の定常状態で、タダラフィル20mgを単回経口投与したとき、立位の収縮期及び拡張期血圧の最大下降量はそれぞれ9.81mmHg及び5.33mmHg、臥位の収縮期及び拡張期血圧の最大下降量はそれぞれ3.64mmHg及び2.78mmHgであった^6),32)（外国人データ）。
• （2） タムスロシン
• 健康成人18例にタムスロシン0.4mgを反復経口投与時の定常状態で、タダラフィル10mg又は20mgを単回投与したとき、立位の収縮期及び拡張期血圧の最大下降量はそれぞれ2.3mmHg及び2.2mmHg、臥位の収縮期及び拡張期血圧の最大下降量はそれぞれ3.2mmHg及び3.0mmHgであり、明らかな血圧への影響は認められなかった⁶⁾（外国人データ）。

1. 16.7.4 その他の薬剤

• 他剤（ニザチジン、制酸配合剤）又はアルコールがタダラフィルに及ぼす影響について検討した結果、ニザチジン、制酸配合剤又はアルコールによるタダラフィルの薬物動態に対する明らかな影響は認められなかった。また、タダラフィルが他剤（ミダゾラム、テオフィリン、ワルファリン及びアムロジピン）又はアルコールに及ぼす影響について検討した結果、タダラフィルによるミダゾラム、テオフィリン、ワルファリン、アムロジピン又はアルコールの薬物動態に対する明らかな影響は認められなかった^{17),18),33),34),35),36),37),38)}（外国人データ）。

• タダラフィル錠の臨床効果は、国内用量反応試験、外国第Ⅲ相試験共に同一の指標を用いて評価を行った。主な指標はIIEF（International Index of Erectile Function:国際勃起機能スコア）質問票（15問）における勃起機能ドメイン（6問）（表17-1）、SEP（Sexual Encounter Profile:患者日記中の性交に関する質問）の質問2及び質問3（表17-2）に対する回答とした³⁹⁾。

  表17-1　IIEF勃起機能ドメインの質問と回答

  質問番号	質問	回答選択肢（点）
  1	ここ4週間、性的行為におよんでいる時、何回勃起を経験しましたか。	・性的行為一度も無し注12)……（0） ・毎回又はほぼ毎回（10回中9回以上） ……（5） ・おおかた毎回（半分よりかなり上 回る回数：10回中7回程度）…（4） ・時々（10回中5回）………（3） ・たまに（半分よりかなり下回る回 数：10回中3回程度）……（2） ・全く無し又はほとんど無し（10回 中1回以下）……（1） 　 注12) 質問2では「性的刺激一度も無し」、質問3、4では「性交の試み一度も無し」
  2	ここ4週間、性的刺激による勃起の場合、何回挿入可能な勃起の硬さになりましたか。
  3	ここ4週間、性交を試みた時、何回挿入することが出来ましたか。
  4	ここ4週間、性交中、 挿入後何回勃起を維持することが出来ましたか。
  5	ここ4週間で、性交中に、性交を終了するまで勃起を維持するのはどれくらい困難でしたか。	・性交の試み一度も無し……（0） ・困難でない……（5） ・やや困難……（4） ・困難……（3） ・かなり困難……（2） ・ほとんど困難……（1）
  15	ここ4週間、勃起を維持する自信の程度はどれくらいありましたか。	・非常に高い……（5） ・高い……（4） ・普通……（3） ・低い……（2） ・非常に低い……（1）
  勃起機能ドメイン計		30点

  表17-2　SEPの質問と回答

  質問番号	質問	回答
  2	パートナーの膣への挿入ができましたか？	「はい」又は「いいえ」
  3	勃起は十分に持続し、性交に成功しましたか？

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験

• 国内用量反応試験において、タダラフィル5～20mg投与によりIIEFの勃起機能ドメインスコア、SEPの質問2及び3に「はい」と回答した割合におけるベースラインからの変化量に、プラセボ投与との統計的な有意差が認められた^40),41)。

  表17-3　国内用量反応試験におけるIIEFの勃起機能ドメインスコア並びにSEPの質問2及び3に「はい」と回答した割合のベースラインからの変化量

  評価項目	統計量注13)	ベースラインからの変化量
  		プラセボ群	タダラフィル群
  			5mg群	10mg群	20mg群
  IIEF勃起機 能ドメイン	最小二乗平均値 （標準誤差） ［症例数］	2.05 (0.71) ［86］	7.51 (0.72) ［84］	9.10 (0.71) ［86］	9.38 (0.71) ［86］
  	p値（対プラセボ群）	-	<0.001	<0.001	<0.001
  SEP質問2	最小二乗平均値 （標準誤差） ［症例数］	8.59 (2.99) ［86］	28.50 (3.02) ［84］	35.97 (2.99) ［86］	36.52 (2.99) ［86］
  	p値（対プラセボ群）	-	<0.001	<0.001	<0.001
  SEP質問3	最小二乗平均値 （標準誤差） ［症例数］	12.29 (3.46) ［86］	34.31 (3.49) ［84］	47.26 (3.46) ［86］	50.80 (3.45) ［86］
  	p値（対プラセボ群）	-	<0.001	<0.001	<0.001

  注13) 最小二乗平均値、標準誤差及びp値は、施設、治療法、ベースライン値を含む共分散分析により導いた。プラセボ群と各用量の多重比較ではDunnett法により調整を行った。

• 安全性評価対象症例257例中70例（27.2%）に副作用が認められた。主な副作用は頭痛29例（11.3%）、潮紅13例（5.1%）、ほてり9例（3.5%）、消化不良6例（2.3%）等であった⁴²⁾。

1. 17.1.2 外国第Ⅲ相試験

• 外国で実施されたプラセボ対照二重盲検並行群間比較試験（第Ⅲ相試験）の11試験（2266例）を併合解析した結果、タダラフィル5～20mg投与によりIIEFの勃起機能ドメインスコア、SEPの質問2及び3に「はい」と回答した割合におけるベースラインからの変化量に、プラセボ投与との統計的な有意差が認められた^43),44)。

  表17-4　外国プラセボ対照二重盲検比較試験におけるIIEFの勃起機能ドメインスコア並びにSEPの質問2及び3に「はい」と回答した割合のベースラインからの変化量

  評価項目	統計量注14)	ベースラインからの変化量
  		プラセボ群	タダラフィル群
  			5mg群	10mg群	20mg群
  IIEF勃起機 能ドメイン	最小二乗平均値 （標準誤差） ［症例数］	1.03 (0.30) ［540］	5.02 (0.75) ［149］	6.79 (0.57) ［245］	8.94 (0.23) ［1179］
  	p値（対プラセボ群）	-	<0.001	<0.001	<0.001
  SEP質問2	最小二乗平均値 （標準誤差） ［症例数］	2.63 (1.19) ［547］	15.37 (2.94) ［149］	25.57 (2.24) ［247］	31.32 (0.92) ［1192］
  	p値（対プラセボ群）	-	<0.001	<0.001	<0.001
  SEP質問3	最小二乗平均値 （標準誤差） ［症例数］	9.08 (1.34) ［547］	26.46 (3.29) ［149］	37.48 (2.51) ［247］	44.26 (1.03) ［1192］
  	p値（対プラセボ群）	-	<0.001	<0.001	<0.001

  注14) 最小二乗平均値、標準誤差及びp値は、施設、治療法、ベースライン値を含む共分散分析により導いた。プラセボ群と各用量の多重比較ではBonferroni法により調整を行った。

• 性的刺激により一酸化窒素（NO）の局所的な遊離が生じる際に、タダラフィルは、cGMP分解酵素であるPDE5を阻害することにより海綿体のcGMP濃度を上昇させる。その結果、平滑筋が弛緩し、陰茎組織への血流が増大して勃起が達成される⁴⁵⁾。

• タダラフィルは選択的なPDE5阻害剤である。タダラフィルはヒト遺伝子組換えPDE5を約1nMのIC₅₀値で阻害した。タダラフィルのPDE5に対する阻害効力は、PDE6及びPDE11と比較して、それぞれ700及び14倍であり、その他のPDEサブタイプとの比較では、9000倍以上であった⁴⁶⁾（in vitro）。

• タダラフィル（30nM）は、NO供与体であるニトロプルシドナトリウム（SNP）の存在下で、ヒト摘出陰茎海綿体平滑筋中のcGMP濃度を有意に上昇させた⁴⁷⁾（in vitro）。

• タダラフィルはヒト摘出陰茎動脈及び海綿体平滑筋の弛緩を誘発（EC₅₀値:それぞれ34及び13nM）し、また、SNP及びアセチルコリンの弛緩作用を増強させた（30nM）⁴⁷⁾（in vitro）。