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• 〈慢性肝疾患患者におけるそう痒症の改善の場合〉

  血中濃度が上昇するおそれがある。

• 〈効能共通〉
  1. 9.3.1 重度（Child-Pugh分類グレードC）の肝障害のある患者

     重度（Child-Pugh分類グレードC）の肝障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。,

• 〈透析患者におけるそう痒症の改善の場合〉
  1. 9.3.2 中等度（Child-Pugh分類グレードB）の肝障害のある患者

     血中濃度が上昇するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験（ラット）において、胎盤通過、生存胎児数の減少、出産率の低下及び出生児体重の減少が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）において、乳汁中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、Al-P、γ-GTPの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、さらには穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

本剤は舌の上にのせ、唾液を浸潤させて舌で軽くつぶし、崩壊後唾液のみで服用可能である。また、水で服用することもできる。

1. 15.2.1 動物実験（イヌ静脈内投与、0.1μg/kg以上）において全身麻酔下での血圧低下が報告されている。
2. 15.2.2 動物実験（ラット筋肉内投与、40μg/kg/day以上）において受胎率の低下が報告されている。

1. 16.1.1 単回投与
   1. (1) 血液透析患者（16例）にナルフラフィン塩酸塩（カプセル）2.5又は5μgを経口単回投与した時、未変化体の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下の通りであった¹⁾ 。

      

      薬物動態パラメータ

      投与群 （μg）	Cmax （pg/mL）	Tmax （hr）	AUC0-∞ （pg・hr/mL）	t1/2 （hr）
      2.5	3.15±0.82	4.25±1.58	66.26±15.54	14.21±4.93
      5	6.51±2.76	3.00±0.93	120.59±71.90	14.03±7.44
      （平均値±標準偏差）

   2. (2) 腹膜透析患者（16例）にナルフラフィン塩酸塩（カプセル）2.5又は5μgを経口単回投与した時、未変化体の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下の通りであった。腹膜透析の方法（連続携行式腹膜透析（CAPD）、持続的周期的腹膜透析（CCPD））、自動腹膜潅流装置（APD）の有無及び透析液の種類により、未変化体の薬物動態パラメータに明らかな差異は認められなかった。なお、ナルフラフィン塩酸塩（カプセル）5μg投与群において、ナルフラフィン塩酸塩（カプセル）投与から初回の透析液交換までの時間が3時間と規定された5例のうち1例で、未変化体のC_max及びAUC_0-∞がそれぞれ5.37pg/mL及び156.54pg・h/mLと低下する傾向が認められた²⁾ 。

      

      薬物動態パラメータ

      投与群 （μg）	Cmax （pg/mL）	Tmax （hr）	AUC0-∞ （pg・hr/mL）	t1/2 （hr）
      2.5	3.81±0.88	1.40±0.55	92.67±23.47	20.99±4.22
      5	8.28±3.00	1.91±0.94	193.74±57.52	24.77±3.23
      （平均値±標準偏差）

   3. (3) 軽度（Child-Pugh分類グレードA）の代償性肝硬変患者（12例）にナルフラフィン塩酸塩（カプセル）2.5又は5μgを経口単回投与した時、未変化体の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下の通りであった。健康成人男子と比較してC_maxやAUCが上昇する傾向は認められなかった³⁾ 。

      

      薬物動態パラメータ

      投与群 （μg）	Cmax （pg/mL）	Tmax （hr）	AUC0-∞ （pg・hr/mL）	t1/2 （hr）
      2.5	3.63±1.26	2.33±1.03	34.58±13.55注4)	5.37±2.11注4)
      5	6.76±2.03	1.50±0.55	58.06±26.28	6.61±2.46
      （平均値±標準偏差） 注4) n=4

   4. (4) 中等度（Child-Pugh分類グレードB）の慢性肝疾患患者（延べ30例）にナルフラフィン塩酸塩（カプセル）2.5又は5μgを経口単回投与した時、未変化体の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下の通りであった。軽度（Child-Pugh分類グレードA）の肝障害患者と比較してC_maxとAUCは上昇する傾向が認められた⁴⁾ 。

      

      薬物動態パラメータ

      投与群 （μg）	Cmax （pg/mL）	Tmax （hr）	AUC0-∞ （pg・hr/mL）	t1/2 （hr）
      2.5	6.36±2.62	1.81±1.52	117.4±51.4	17.52±10.69
      5	11.71±4.45	1.50±1.02	197.7±97.0	14.59±5.27
      （平均値±標準偏差）

   5. (5) 重度（Child-Pugh分類グレードC）の肝障害患者における薬物動態は検討されていない。,
2. 16.1.2 反復投与

   血液透析患者（14～16例）にナルフラフィン塩酸塩（カプセル）2.5又は5μgを経口反復投与した時、未変化体の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下の通りであった¹⁾ 。

   

   薬物動態パラメータ

   投与群 （μg）	Cmax （pg/mL）	Tmax （hr）	AUC0-∞ （pg・hr/mL）	t1/2 （hr）
   2.5	5.70±3.85	4.14±1.35	210.25±144.28	25.33±10.52
   5	10.25±1.74	3.86±1.21	358.86±179.24	28.34±8.55
   （平均値±標準偏差）

   また、透析時では非透析時と比較しt_1/2が短縮しており、透析時及び非透析時のt_1/2はそれぞれ、7.60±2.02（hr）、32.06±15.50（hr）であった。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   健康成人男性（30例）にナルフラフィン塩酸塩（本剤又はカプセル）5μgを経口単回投与した時、未変化体の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下の通りであった。本剤を水とともに投与、又は水なしで投与した時のいずれにおいても、カプセルとの生物学的同等性が確認された⁵⁾ 。

   

   薬物動態パラメータ

   投与剤形 （5μg）	Cmax （pg/mL）	Tmax （hr）	AUC0-∞ （pg・hr/mL）	t1/2 （hr）
   本剤 （水あり）	5.65±1.15	2.43±1.01	78.00±12.66	10.61±3.90
   本剤 （水なし）	5.57±1.33	3.08±1.25	78.61±16.11	9.88±1.60
   カプセル	6.60±1.44	2.15±0.76	82.24±13.79	10.00±1.81
   （平均値±標準偏差）

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男子（12例）を対象に、ナルフラフィン塩酸塩（カプセル）10μgを食後に経口単回投与した時のAUC_0-48hr及びC_maxは空腹時投与の場合とほぼ同等であり、食事の影響は認められなかった⁶⁾ 。

   （注1）通常1回投与量は2.5μgである。
   （注2）開発段階の製剤での試験成績であるが、当該製剤はレミッチカプセルと溶出挙動の類似性から同等であると考えられている。

   薬物動態パラメータに対する食事の影響

   投与方法	Cmax （pg/mL）	Tmax （hr）	AUC0-48hr （pg・hr/mL）	t1/2 （hr）
   空腹時投与	12.67±3.95	3.08±1.08	114.46±34.26	5.99±1.35
   食後投与	13.68±3.65	3.17±1.34	126.03±38.10	5.90±1.10
   （平均値±標準偏差）

1. 16.3.1 ヒト血漿タンパク結合率は、73.3～76.3%であり、性差は認められなかった⁷⁾ （in vitro）。
2. 16.3.2 ラットに経口単回投与した後の全身オートラジオグラム及び組織中放射能濃度測定結果から、投与後15分に食道、肝臓、消化管及びその内容物に高い放射能の分布が認められた。また、投与後168時間では肝臓、腎臓、甲状腺及び腸内容物に放射能が認められた⁷⁾ 。

1. 16.4.1 in vitro試験、代謝

   in vitro代謝評価系による検討から、主代謝酵素はCYP3A4であった⁸⁾ 。

1. 16.5.1 健康成人男子（6例）を対象に、トリチウムで標識したナルフラフィン塩酸塩を静脈内単回投与した時の薬物動態を検討したところ、投与後14日間での糞中排泄率は56.0%、尿中の排泄率は36.2%で、累積排泄率は92.2%となった。尿中では主に未変化体として、糞中では主に脱シクロプロピルメチル体として排泄された⁹⁾ 。主代謝物は脱シクロプロピルメチル体であり、その他にグルクロン酸抱合体が認められた（外国人データ）。
2. 16.5.2 4種の透析膜を用いて透析による除去について検討したところ、未変化体の透析膜面積1.5m²換算クリアランスは44.6～61.8mL/minと算出され、健康成人男子における未変化体の腎クリアランス170～210mL/minと比較すると小さいものの、未変化体は膜種に関係なく透析により除去されるものと考えられた。また、代謝物（脱シクロプロピルメチル体及びグルクロン酸抱合体）についても膜種に関係なく除去されるものと考えられた⁷⁾ 。

1. 16.7.1 ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）との併用

   健康成人男子（22例）を対象に、ナルフラフィン塩酸塩（液剤）10μgを単独で経口単回投与した時とケトコナゾールを反復投与で併用した時、AUC_0-∞はケトコナゾールを併用することにより160.5%となり、ケトコナゾールはナルフラフィン塩酸塩の薬物動態に影響した¹⁰⁾ （外国人データ）。

   （注）通常1回投与量は2.5μgである。

2. 16.7.2 in vitro試験、代謝

   ナルフラフィン塩酸塩のAUCに及ぼす影響についてin vitro代謝評価系を用いて検討したところ、そのAUCはケトコナゾール併用時に最大5.5倍、ミデカマイシン併用時に最大2.5倍、シクロスポリン併用時に最大2.3倍となる可能性が示された¹¹⁾ 。

3. 16.7.3 ヒトP糖タンパク（MDR1）発現LLC-PK1細胞を用いたin vitro試験

   ナルフラフィン塩酸塩はP糖タンパクの基質であるが、P糖タンパクを介したジゴキシンの輸送に影響を及ぼさないことが示された⁷⁾ 。一方、ナルフラフィン塩酸塩のP糖タンパクを介した輸送はケトコナゾール、ベラパミル塩酸塩、シクロスポリン、タクロリムス、セチリジン塩酸塩により阻害されることが示された。

4. 16.7.4 非吸収性薬剤とのin vitro吸着試験

   ナルフラフィン塩酸塩の高リン血症治療剤であるセベラマー塩酸塩（陰イオン交換樹脂系薬剤）に対する吸着率は11.9～14.7%¹²⁾ 、高カリウム血症治療剤であるポリスチレンスルホン酸ナトリウム（陽イオン交換樹脂系薬剤）に対する吸着率は62.4～72.7%¹²⁾ 、ポリスチレンスルホン酸カルシウム（陽イオン交換樹脂系薬剤）に対する吸着率は98.8～98.9%¹³⁾ であった。

1. 16.8.1 血液透析の影響

   ナルフラフィン塩酸塩（カプセル）投与時の血漿中濃度に対する透析回数（週1, 2, 3回）、透析時間（2, 4, 6時間）、透析の実施時期（午前、午後、夜間）、投与から透析までの間隔（4, 8, 12時間）の影響をシミュレーションにより検討した結果、投与から透析までの間隔が4時間以内の血液透析では血漿中濃度が低下する可能性があるが、8時間以上の血液透析では影響はないと考えられた。その他の項目については血漿中濃度に影響はないと考えられた¹⁴⁾ 。,

ナルフラフィン塩酸塩（カプセル）の成績を以下に示す。

• 〈血液透析患者におけるそう痒症の改善の場合〉
  1. 17.1.1 国内第III相試験

     既存治療抵抗性のそう痒症を有する血液透析患者337例を対象に、1日1回、14日間経口反復投与した際の有効性を、かゆみの指標であるVAS（Visual Analogue Scale）を用い、多施設二重盲検比較試験により検討した。その結果、投与前後でのVAS変化量において、2.5μg及び5μg投与群で有効性が確認された¹⁵⁾ 。

     2.5μg投与時の臨床成績

     	例数	平均VAS値 ±標準偏差		共分散分析 （片側2.5%検定）
     		投与前 （mm）	投与後 （mm）	プラセボ群との差注5) （mm） ［95%信頼区間］	p値
     プラセボ群	111	73.78 ±11.47	58.55 ±22.06	9.13 ［3.78, 14.49］	p=0.0005
     2.5μg投与群	112	76.71 ±11.79	52.19 ±23.71

     5μg投与時の臨床成績

     	例数	平均VAS値 ±標準偏差		共分散分析 （片側2.5%検定）
     		投与前 （mm）	投与後 （mm）	プラセボ群との差注5) （mm） ［95%信頼区間］	p値
     プラセボ群	111	73.78 ±11.47	58.55 ±22.06	8.26 ［3.05, 13.47］	p=0.0010
     5μg投与群	114	73.03 ±11.54	49.63 ±22.30
     注5) 投与前の平均VAS値を共変量とした共分散分析により調整済みの点推定値

     副作用発現率は、2.5μg群で25.0%（28/112例）、5μg群で35.1%（40/114例）であった。主な副作用は、2.5μg群で不眠7.1%（8/112例）、眠気4.5%（5/112例）、便秘及びプロラクチン上昇2.7%（3/112例）、5μg群で不眠14.0%（16/114例）、便秘7.0%（8/114例）、眠気3.5%（4/114例）、そう痒の悪化、プロラクチン上昇及び甲状腺刺激ホルモン上昇2.6%（3/114例）であった。

  2. 17.1.2 国内第III相試験（長期投与試験）

     既存治療抵抗性のそう痒症を有する血液透析患者211例を対象に、1日1回、ナルフラフィン塩酸塩5μgを52週間経口反復投与した際の有効性を、VASを用い、オープン試験により検討した。その結果、投与前後でのVAS変化量において、有効性が確認された¹⁶⁾ 。

     

     長期投与時の臨床成績

     	投与前	2週目	4週目	12週目	24週目	36週目	52週目
     例数	211	208	198	184	163	155	145
     平均VAS値 ±標準偏差 （mm）	75.22 ±12.41	50.95 ±24.38	47.17 ±25.32	39.39 ±25.83	33.60 ±27.73	31.85 ±24.91	30.87 ±25.92
     （平均値±標準偏差）

     ナルフラフィン塩酸塩の依存性について、精神依存及び身体依存を示す症例は認められなかった。また耐性が211例中5例に認められている¹⁶⁾ 。
     副作用発現率は、48.8%（103/211例）であった。主な副作用は、不眠20.4%（43/211例）、便秘7.1%（15/211例）、プロラクチン上昇3.3%（7/211例）、眠気2.4%（5/211例）であった。

• 〈腹膜透析患者におけるそう痒症の改善の場合〉
  1. 17.1.3 国内第III相試験

     既存治療抵抗性のそう痒症を有する腹膜透析患者37例を対象に、ナルフラフィン塩酸塩2.5μgを2週間、続いて5μgを2週間経口反復投与した際の有効性を、かゆみの指標であるVASを用い、非盲検非対照試験により検討した。その結果、2.5μg投与期間2週目（LOCF^注6) ）における投与前後でのVAS変化量の平均値は24.93mm（90%信頼区間：18.67,31.19mm）であり、90%信頼区間の下限値は、事前に設定されたVAS変化量の閾値（15.24mm）を上回った¹⁷⁾ 。

     注6) LOCF：Last Observation Carried Forward

     副作用発現率は、45.9%（17/37例）であった。主な副作用は、不眠及びプロラクチン上昇13.5%（5/37例）、眠気及びテストステロン低下8.1%（3/37例）、嘔吐5.4%（2/37例）であった。

• 〈慢性肝疾患患者におけるそう痒症の改善の場合〉
  1. 17.1.4 国内第III相試験

     抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬による治療が奏効しない難治性のそう痒症を有する慢性肝疾患患者^注7) 316例を対象に、1日1回、12週間経口反復投与した際の有効性を、かゆみの指標であるVASを用い、多施設二重盲検比較試験により検討した。主要評価項目は、投与期間4週目（LOCF）のVAS変化量とした。その結果、投与前後でのVAS変化量において、2.5μg及び5μg投与群で有効性が確認された¹⁸⁾ 。

     注7) 原疾患が確定しており、肝臓の炎症が6ヵ月以上持続している又は画像診断により肝炎からさらに病態が進展した状態にあると判断された肝疾患患者

     2.5μg投与時の臨床成績

     	例数	平均VAS値 ±標準偏差		共分散分析 （片側2.5%検定）
     		投与前 （mm）	投与後 （mm）	プラセボ群との差注8) （mm） ［95%信頼区間］	p値
     プラセボ群	103	77.26 ±10.50	58.02 ±24.11	9.31 ［2.94, 15.69］	p=0.0022
     2.5μg投与群	105	77.30 ±11.04	48.74 ±25.27

     5μg投与時の臨床成績

     	例数	平均VAS値 ±標準偏差		共分散分析 （片側2.5%検定）
     		投与前 （mm）	投与後 （mm）	プラセボ群との差注8) （mm） ［95%信頼区間］	p値
     プラセボ群	103	77.26 ±10.50	58.02 ±24.11	8.22 ［1.88, 14.55］	p=0.0056
     5μg投与群	108	77.29 ±11.07	49.79 ±25.50
     注8) 投与前の平均VAS値を共変量とした共分散分析により調整済みの点推定値

     副作用発現率は、2.5μg群で60.0%（63/105例）、5μg群で54.1%（59/109例）であった。主な副作用は、2.5μg群でプロラクチン上昇13.3%（14/105例）、抗利尿ホルモン上昇及び総胆汁酸上昇7.6%（8/105例）、不眠及び甲状腺刺激ホルモン上昇6.7%（7/105例）、頻尿・夜間頻尿及び眠気5.7%（6/105例）、5μg群で、頻尿・夜間頻尿、便秘、眠気、プロラクチン上昇及び抗利尿ホルモン上昇7.3%（8/109例）、浮動性めまい5.5%（6/109例）であった。

  2. 17.1.5 国内第III相試験（長期投与試験）

     抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬による治療が奏効しない難治性のそう痒症を有する慢性肝疾患患者^注9) 122例を対象に、1日1回、ナルフラフィン塩酸塩5μgを52週間経口反復投与した際の有効性を、VASを用い、オープン試験により検討した。その結果、投与前後でのVAS変化量において有効性が確認された¹⁹⁾ 。

     注9) 原疾患が確定しており、肝臓の炎症が6ヵ月以上持続している又は画像診断により肝炎からさらに病態が進展した状態にあると判断された肝疾患患者

     

     長期投与時の臨床成績

     	投与前	2週目	4週目	12週目	24週目	36週目	52週目
     例数	122	122	121	116	110	103	99
     平均VAS値 ±標準偏差 （mm）	78.05 ±11.73	56.70 ±24.57	50.09 ±26.94	42.88 ±28.61	37.67 ±27.23	31.31 ±25.43	27.77 ±24.73
     （平均値±標準偏差）

     ナルフラフィン塩酸塩の依存性について、精神依存を示す症例は認められなかった。また、122例中、身体依存が1例、耐性が4例に認められている¹⁹⁾ 。
     副作用発現率は、75.4%（92/122例）であった。主な副作用は、頻尿・夜間頻尿13.1%（16/122例）、プロラクチン上昇11.5%（14/122例）、便秘10.7%（13/122例）、浮動性めまい7.4%（9/122例）、抗利尿ホルモン上昇6.6%（8/122例）、総胆汁酸上昇5.7%（7/122例）であった。

ヒトオピオイド受容体発現細胞を用いたin vitroの受容体結合試験及び受容体作動性試験の結果から、選択的なオピオイドκ受容体作動薬であることが示されている²⁰⁾ 。

また、in vitro試験において、ヒスタミン受容体を含むオピオイド受容体以外の種々の受容体、トランスポーター及びイオンチャネルに結合せず、肥満細胞からの脱顆粒反応に対しても抑制作用を示さなかった^20),21) 。さらにサブスタンスP皮内投与誘発マウス引っ掻き行動抑制作用は、オピオイドκ受容体拮抗薬であるノルビナルトルフィミン（nor-BNI）の脳室内投与により完全に拮抗された²²⁾ 。

既存の止痒薬である抗ヒスタミン薬が有効なヒスタミン皮内投与誘発マウス引っ掻き行動及び抗ヒスタミン薬が効き難いサブスタンスP皮内投与誘発マウス引っ掻き行動を抑制した²³⁾ 。また、抗ヒスタミン薬が無効な中枢性のかゆみモデルであるモルヒネ大槽内投与誘発マウス引っ掻き行動も抑制した²²⁾ 。

ラット退薬症候観察⁷⁾ においてモルヒネで認められた退薬症候をほとんど示さなかったことから、本薬の身体依存性は弱く、サル自己投与試験⁷⁾ において強化効果が認められなかったことから、精神依存性はないと考えられている。