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1. 9.1.1 呼吸機能が高度に低下している患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しない。肺性心、肺気腫、気管支喘息及び脳血管障害の急性期等で呼吸機能が高度に低下している場合、炭酸ガスナルコーシスを起こすおそれがある。

2. 9.1.2 心障害のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

3. 9.1.3 脳に器質的障害のある患者

   本剤の作用が増強するおそれがある。

4. 9.1.4 衰弱患者

代謝・排泄が遅延するおそれがある。

代謝・排泄が遅延するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠中の投与に関し、次のような報告がある。

1. 9.5.1 妊娠中にベンゾジアゼピン系薬剤の投与を受けた患者の中に奇形を有する児等の障害児を出産した例が対照群と比較して有意に多いとの疫学的調査がある。
2. 9.5.2 ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に哺乳困難、嘔吐、活動低下、筋緊張低下、過緊張、嗜眠、傾眠、呼吸抑制・無呼吸、チアノーゼ、易刺激性、神経過敏、振戦、低体温、頻脈等を起こすことがある。なお、これらの症状は、離脱症状あるいは新生児仮死として報告される場合もある。また、ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に黄疸の増強を起こすことがある。
3. 9.5.3 ベンゾジアゼピン系薬剤で分娩前に連用した場合、出産後新生児に離脱症状があらわれることがある。

授乳を避けさせること。授乳中の投与に関し、次のような報告があり、また新生児の黄疸を増強する可能性がある。

• 動物実験で乳汁中に移行する。
• ベンゾジアゼピン系薬剤（ジアゼパム）でヒト母乳中へ移行し、新生児に嗜眠、体重減少等を起こすことがある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

少量から投与を開始するなど慎重に投与すること。運動失調等の副作用が発現しやすい。

1. 11.1.1 肝機能障害（0.1%）、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTP上昇等があらわれることがある。

2. 11.1.2 一過性前向性健忘、もうろう状態（頻度不明）

   本剤を投与する場合には少量から開始するなど、慎重に行うこと。なお、十分に覚醒しないまま、車の運転、食事等を行い、その出来事を記憶していないとの報告がある。

3. 11.1.3 依存性（頻度不明）

   連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、用量及び使用期間に注意し慎重に投与すること。また、連用中における投与量の急激な減少ないし投与中止により、不眠、不安等の離脱症状があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。

4. 11.1.4 呼吸抑制（頻度不明）

   呼吸抑制があらわれることが報告されているので、このような場合には気道を確保し、換気をはかるなど適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

投与した薬剤が特定されないままにフルマゼニル（ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤）を投与された患者で、新たに本剤を投与する場合、本剤の鎮静・抗痙攣作用が変化、遅延するおそれがある。

ラットの雄で臨床用量の約40,000倍（200mg/kg/日）を2年間投与した試験において、甲状腺での腫瘍発生頻度が対照群に比べ高いとの報告がある¹⁾。

1. 16.1.1 *健康成人に経口投与した場合、速やかに吸収され約1.0～1.5時間で最高血漿中濃度に達する。血漿中濃度消失半減期は約7時間である。²⁾
2. 16.1.2 *生物学的同等性試験

   *ブロチゾラム錠0.25mg「トーワ」とレンドルミン錠0.25mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ブロチゾラムとして0.25mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された。³⁾

   

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0-24 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）
   ブロチゾラム錠0.25mg「トーワ」	40.72±2.50	4.85±0.29	0.9±0.1
   レンドルミン錠0.25mg	40.03±3.45	5.10±0.37	0.8±0.2
   （Mean±S.E.，n＝20） 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

*経口投与した場合、速やかに全身に分布し、その濃度は消化管、肝臓、副腎、腎臓及び甲状腺で高い（ラット）。血液－脳関門及び胎盤を通過する。乳汁中濃度は血中濃度にほぼ平行して推移する（ラット)。^4),5)

*ブロチゾラムは主として薬物代謝酵素CYP3A4で代謝される。健康成人に経口投与した場合、主代謝産物はメチル基の水酸化体及びジアゼピン環の水酸化体である（外国人データ)。^6),7)

*健康成人に経口投与した場合、ブロチゾラムは96時間までに尿中に64.9%、糞中に21.6%が排泄される（外国人データ)。⁷⁾

1. 17.1.1 *国内臨床試験

   *不眠症及び麻酔前投薬（手術前夜あるいは麻酔前）を対象とした二重盲検比較試験の結果、ブロチゾラムの有用性が認められた。これらの二重盲検比較試験を含む国内総計1,711例について実施された臨床試験成績は次のとおりであった。

   投与対象		有効例数/ 効果判定例数	有効率（有効以上）
   不眠症		712/1,103	64.6%
   麻酔前投薬	手術前夜	219/345	63.5%
   	麻酔前	130/222	58.6%
   計		1,061/1,670	63.5%

   *二重盲検試験及び一般臨床試験（初期臨床試験、用量検討及び予備臨床試験を含む）における副作用発現頻度は、12.7%（213/1,678例）であり、主な副作用は、残眠感・ねむけ7.8%（131/1,678例）、ふらつき3.0%（50/1,678例）、頭重感2.8%（47/1,678例）、だるさ2.8%（47/1,678例）であった。^{8),9),10),11),12),13),14),15),16),17),18),19),20),21),22),23),24),25),26),27),28),29),30)}

*中枢神経系の代表的抑制性伝達物質であるGABAを介して情動をつかさどる視床下部や大脳辺縁系を抑制する（ラット）。その結果、自律神経系その他の部位からの余剰刺激は遮断され、催眠、鎮静、抗不安等の中枢神経作用を示す。^2),31)
ジアゼパム、ニトラゼパム等既存のベンゾジアゼピン系薬剤と共通した薬理活性スペクトラムを示すが、催眠、抗不安、抗痙攣作用は強く、筋弛緩作用は比較的弱い（マウス、ラット、ネコ)。^32),33),34)

*低用量から催眠作用を示し、睡眠延長作用が認められる（ネコ、マウス)。また、レム睡眠には影響を与えない（ネコ)。^32),33)

*脳波は傾眠パターンとなり、また中脳網様体あるいは視床下部後部刺激による脳波覚醒反応も抑制される（ウサギ)。³³⁾

1. 18.4.1 *効果発現・持続時間

   *健康成人に経口投与した場合、催眠作用は15～30分より発現し、7～8時間で消失する。³⁵⁾

2. 18.4.2 *終夜睡眠脳波に対する作用

   *健康成人に経口投与した場合、脳波上入眠時間の短縮と中途覚醒時間の減少が認められている。睡眠の各段階において徐波睡眠及びレム睡眠にほとんど影響を与えない。また、神経症及び精神生理学的不眠症の患者に経口投与した場合、入眠を改善し、中途覚醒を減少させ、徐波睡眠を増加させることが認められている。^36),37),38)