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1. 9.1.1 肺性心、肺気腫、気管支喘息及び脳血管障害の急性期等で呼吸機能が高度に低下している患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。炭酸ガスナルコーシスを起こしやすい。

2. 9.1.2 衰弱者

   薬物の作用が強くあらわれ、副作用が発現しやすい。

3. 9.1.3 心障害のある患者

   血圧低下があらわれるおそれがあり、心障害のある患者では症状の悪化につながるおそれがある。

4. 9.1.4 脳に器質的障害のある患者

   作用が強くあらわれるおそれがある。

作用が強くあらわれるおそれがある。

作用が強くあらわれるおそれがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠後期に本剤を投与された患者より出生した児に呼吸抑制、痙攣、振戦、易刺激性、哺乳困難等の離脱症状があらわれることがある。なお、これらの症状は、新生児仮死として報告される場合もある。

授乳を避けさせること。ヒト母乳中に移行し、新生児に嗜眠を起こす可能性がある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

運動失調が起こりやすい。また、副作用が発現しやすい。

1. 11.1.1 依存性（頻度不明）

   連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、用量及び使用期間に注意し慎重に投与すること。また、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、振戦、痙攣発作、不眠等の離脱症状があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。

2. 11.1.2 呼吸抑制（頻度不明）

   呼吸機能が高度に低下している患者に投与した場合、炭酸ガスナルコーシスを起こすことがあるので、このような場合には気道を確保し、換気を図るなど適切な処置を行うこと。,

3. 11.1.3 肝機能障害（頻度不明）

   AST、ALT、Al-P、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

4. 11.1.4 精神症状（頻度不明）、意識障害（頻度不明）

   幻覚、せん妄、錯乱、悪夢、易刺激性、攻撃性、異常行動等があらわれることがある。

5. 11.1.5 一過性前向性健忘（頻度不明）、もうろう状態（0.06%）、睡眠随伴症状（夢遊症状等）(頻度不明)

   本剤を投与する場合には少量から開始するなど、慎重に投与すること。なお、十分に覚醒しないまま、車の運転、食事等を行い、その出来事を記憶していないとの報告がある。

6. 11.1.6 アナフィラキシー（頻度不明）

   蕁麻疹、血管浮腫等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

投与した薬剤が特定されないままにフルマゼニル（ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤）を投与された患者で、新たに本剤を投与する場合、本剤の鎮静・抗痙攣作用が変化、遅延するおそれがある。

臨床用量の約800倍（100mg/kg/日）をマウス、ラットに2年間投与した試験において、マウス雄の皮下、雌の肺、ラット雄の甲状腺、雌の乳腺での腫瘍発生頻度が対照群に比べ高いとの報告がある。

1. 16.1.1 健康成人に、ゾピクロン7.5mg錠又は10mg錠を単回経口投与した時の薬物動態パラメータは以下の通りであった。¹⁾

   薬物動態パラメータ

   投与量	tmax	Cmax	t1/2
   7.5mg	1.17hr	67.76ng/mL	3.66hr
   10mg	0.75hr	80.87ng/mL	3.94hr

2. 16.1.2 生物学的同等性試験
   • 〈ゾピクロン錠7.5mg「トーワ」〉

     ゾピクロン錠7.5mg「トーワ」とアモバン錠7.5を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ゾピクロンとして7.5mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、C_max)について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された。²⁾

     

     薬物動態パラメータ

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-24 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
     ゾピクロン錠7.5mg「トーワ」	446.8±112.6	68.49±23.25	1.34±1.08	5.78±2.60
     アモバン錠7.5	463.0±126.0	69.12±16.70	1.21±0.85	5.34±2.06
     （Mean±S.D.，n＝20） 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   • 〈ゾピクロン錠10mg「トーワ」〉

     ゾピクロン錠10mg「トーワ」とアモバン錠10を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ゾピクロンとして10mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、C_max)について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された。³⁾

     

     薬物動態パラメータ

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-24 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
     ゾピクロン錠10mg「トーワ」	510.1±114.4	76.6±24.6	0.9±0.5	5.1±1.0
     アモバン錠10	491.8±112.2	80.9±22.9	1.5±1.5	4.5±0.8
     （Mean±S.D.，n＝12） 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

ゾピクロンは生体内で代謝され2種類の主代謝物（N-desmethyl体及びN-oxide体）が生成する。In vitro試験においてCYP3A4が両代謝物の生成に、またCYP2C8がN-desmethyl体の生成に関与していることが示された。⁴⁾

• 〈不眠症〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相臨床試験（二重盲検試験）

     精神神経科領域における各種の睡眠障害患者143例を対象としてゾピクロン7.5～15mg投与群^注1)、フルラゼパム15～30mg投与群による二重盲検比較試験を行い、ゾピクロンの有用性が認められた。
     ゾピクロン投与群における副作用の発現率は15例（21.1%）で、主な副作用はふらつき・口渇・にがみ（各4件）、ねむけ・倦怠感（各2件）であった。⁵⁾

     注1) 本剤の承認用量は1回7.5mgから10mgである。

  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相臨床試験（二重盲検試験）

     内科領域の疾患で不眠を訴え、睡眠薬の投与を必要とする患者128例を対象としてゾピクロン7.5mg投与群、ニトラゼパム5mg投与群による二重盲検比較試験を行った。ゾピクロン投与群の最終全般改善度は中等度改善以上で60.9%（39例/64例）であった。入眠状態、睡眠状態、睡眠時間、覚醒時気分、覚醒時身体状態、日中の身体状態に対する効果において、ゾピクロン群が有意に優れていた。
     ゾピクロン投与群における副作用は5例（7.8%）に認められ、主な副作用は、ふらつき（4件）、倦怠感・だるさ・頭重・朝気分が悪い（各1件）であった。⁶⁾

• 〈麻酔前投薬〉
  1. 17.1.3 国内第Ⅲ相臨床試験（二重盲検試験）

     手術予定の患者（手術前夜）240例を対象として、ゾピクロン7.5mg投与群、10mg投与群、ニトラゼパム10mg投与群、プラセボ群による二重盲検比較試験を行った。概括的判定の睡眠状態ならびに精神状態、睡眠内容のねつき、夜間覚醒、熟眠感、睡眠時間の各項目において、ゾピクロン7.5mg群及び10mg群はプラセボ群に対し有意に優れ、ゾピクロンの有用性が認められた。
     ゾピクロン投与群における副作用の発現率は7.5mg群で1例（1.7%）、10mg群で6例（10.2%）であった。主な副作用は、ふらつき（7.5mg群：1件、10mg群：3件）、頭重・にがみ・めまい（10mg群：各1件）であった。⁷⁾

ベンゾジアゼピンレセプターに結合し、GABAレセプターに影響をおよぼすことでGABA系の抑制機構を増強するものと考えられている。⁸⁾

1. 18.2.1 終夜睡眠脳波に対する作用

   ゾピクロン10mgを健康成人に経口投与したところ、脳波上入眠潜時の短縮と総睡眠時間の延長がみられた。睡眠の各段階に対しては、レム睡眠には影響せず、深睡眠の増加がみられた。⁹⁾

2. 18.2.2 光眼輪筋反射に対する作用

   ゾピクロン10mgを健康成人に経口投与したところ、覚醒水準と関連する光眼輪筋反射の潜時は投与後30分より延長し、1時間後に最も延長した。潜時の延長は投与後3時間持続したが、4時間後には延長の程度は低下した。¹⁰⁾

1. 18.3.1 動物脳波に対する作用

   ゾピクロンをウサギに腹腔内投与したところ、自発脳波は行動上の鎮静を示すに従い皮質では高電圧徐波が増加し、海馬ではθ波の脱同期化が起こり傾眠パターンとなった。また、外来刺激による脳波覚醒反応は著明に抑制され、海馬及び扁桃核刺激による大脳辺縁系後発射も著明に抑制された。¹¹⁾

2. 18.3.2 抗不安作用

   ゾピクロンをラット、アカゲザルに経口投与したところ、強い馴化作用と抗コンフリクト作用がみられた。^11),12)

3. 18.3.3 抗痙攣作用

   ゾピクロンをマウスに経口投与したところ、最大電撃痙攣及びペンテトラゾール、ベメグリド、ビククリンによる痙攣に対し、ほとんど抑制作用を示さないか、あるいは弱かった。^11),13)

4. 18.3.4 筋弛緩作用

   ゾピクロンをマウスに経口投与したところ、筋弛緩作用は極めて弱かった。¹¹⁾