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1. 9.1.1 褐色細胞腫又はパラガングリオーマの患者

   高血圧クリーゼのリスクが増大するおそれがある。

2. 9.1.2 体重40kg未満の低体重の患者

   1回200mgを投与した場合、ジスキネジーの発現が増加することがある。

1. 9.3.1 肝障害又はその既往歴のある患者

   肝障害のある患者で本剤の血中濃度が上昇したとの報告がある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。生殖発生毒性試験において、ラットの1,000mg/kg/日投与群で胎児の骨化遅延が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で母乳中へ移行するとの報告がある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能（腎機能、肝機能等）が低下している。

1. 11.1.1 悪性症候群（1%未満）

   本剤の急激な減量又は投与中止により、高熱、意識障害（昏睡）、高度の筋硬直、不随意運動、ショック状態、激越、頻脈、不安定血圧等があらわれ、CK上昇を伴う横紋筋融解症又は急性腎障害に至るおそれがある。このような場合には本剤を再投与後、漸減し、体冷却、水分補給等適切な処置を行うこと。,

2. 11.1.2 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。,

3. 11.1.3 突発的睡眠（1%未満）、傾眠（5%以上）

   前兆のない突発的睡眠、傾眠があらわれることがあるので、このような場合にはレボドパ製剤の減量、休薬又は投与中止等の適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 幻覚（5%以上）、幻視（1～5%未満）、幻聴（1～5%未満）、錯乱（頻度不明）

   このような症状があらわれた場合にはレボドパ製剤の減量又は休薬等の適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 肝機能障害（頻度不明）

   胆汁うっ滞性肝炎等の肝機能障害があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 麦角系ドパミン作動薬（ブロモクリプチン、ペルゴリド等）を併用した患者において、線維性合併症が報告されている。
2. 15.1.2 本剤はレボドパ誘発性の起立性低血圧を増悪させるおそれがあるので、起立性低血圧を引き起こすおそれのある薬剤（α遮断剤、α・β遮断剤、交感神経末梢遮断剤等）を服用している場合には注意すること。
3. 15.1.3 国内臨床試験（8週投与）において、本剤はUPDRS（Unified Parkinson's Disease Rating Scale）PartⅠ（精神機能、行動及び気分）、PartⅡ（日常生活動作）、PartⅢ（運動能力検査）の改善効果でプラセボ群との間に有意な差は認められなかった。

1. 16.1.1 エンタカポン100mg及び200mgを日本人患者に単回経口投与したとき、未変化体のCmaxはそれぞれ平均873ng/mL及び1,903ng/mL、AUC_0-4はそれぞれ平均979ng・h/mL及び2,246ng・h/mLで、両パラメータは投与量にほぼ比例した。また、日本人患者でのCmax及びAUCは外国人患者での値（100mg投与時でCmax：705ng/mL、AUC_0-4：835ng・h/mL、25例の平均値）と比較し高い傾向が認められた。^1),2)

   日本人患者に単回経口投与したときの未変化体に関する薬物動態パラメータ

   投与量	Cmax (ng/mL)注1)	Tmax (h)注1)	AUC0-4 (ng・h/mL)注1)	t1/2 (h)
   100mg	873±676	1.28±0.96	979±389	0.85±0.52注2)
   200mg	1,903±1,222	1.09±1.05	2,246±880	0.75±0.44注3)
   注1）22例、注2）16例、注3）17例

   日本人健康成人に25～800mgを単回経口投与したとき、Cmax及びAUCは投与量にほぼ比例し、体内動態は線形であった。また、200mg及び400mgを4時間毎に4回連続投与したとき、明確な累積傾向は認められなかった。^3),4)

2. 16.1.2 生物学的同等性試験

   エンタカポン錠100mg「トーワ」とコムタン錠100mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（エンタカポンとして100mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。⁵⁾

   

   薬物動態パラメータ

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0-6 （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	t1/2 （h）
   エンタカポン錠100mg「トーワ」	779±178	764.4±211.8	1.13±0.70	2.85±2.55注1)
   コムタン錠100mg	787±168	740.9±283.6	1.13±0.89	2.23±1.44注2)
   （平均値±標準偏差、23例） 注1）16例、注2）18例 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

外国人健康成人において経口投与時のバイオアベイラビリティーは約32～38%であった。日本人健康成人に空腹時又は食事後30分に経口投与した場合、両投与条件でCmax及びAUCに差はなく、食事の影響は認められなかった。^6),7)

エンタカポンは主に血清アルブミンと結合し、血漿タンパク結合率は約98%であった。In vitro試験で、エンタカポンのタンパク結合はワルファリン、サリチル酸、フェニルブタゾン、ジアゼパムによる置換を受けなかった。また、エンタカポンはこれらの薬剤のタンパク結合に影響を与えなかった。エンタカポンは血球へはほとんど移行しない。⁸⁾

エンタカポンはZ体（in vitro COMT活性阻害作用は未変化体と同程度）への異性化を受ける。日本人健康成人における25～800mgの単回経口投与においてZ体のCmax及びAUCは未変化体（E体）の3～8%であった。また、未変化体及びZ体はグルクロン酸抱合を受ける。
ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験から、エンタカポンはチトクロームP450 CYP2C9を阻害することが示唆された（IC50は約4μM)。
その他のP450アイソザイム（CYP1A2、CYP2A6、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A及びCYP2C19）は阻害しない、もしくは、わずかに阻害する程度である。^3),9),10)

日本人健康成人における25～800mgの単回経口投与において、未変化体及びZ体の尿中排泄率はそれぞれ0.1～0.2%及び0.1%未満であった。未変化体及びZ体のグルクロン酸抱合体の尿中排泄率はそれぞれ4.6～7.2%及び1.5～2.1%であった。エンタカポン及び代謝物は体内から尿中及び胆汁へ排泄されると考えられる。³⁾

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   外国人における経口投与において腎機能正常群（クレアチニンクリアランス＞1.33mL/秒/1.73m²）、腎機能中等度障害患者群（クレアチニンクリアランス0.5～1mL/秒/1.73m²）、重症障害患者群（クレアチニンクリアランス0.1～0.5mL/秒/1.73m²）、透析患者群の4群間で薬物動態パラメータを比較した結果、エンタカポンの薬物動態に対する腎機能の重大な影響は認められなかった。透析治療患者では投与間隔の延長を必要に応じて考慮する。¹¹⁾

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   アルコール性肝硬変を有する外国人肝障害患者に経口投与した場合、健康成人に比べてAUC及びCmaxが約2倍高かった。エンタカポンの主排泄経路は胆汁排泄であると考えられるため胆管閉塞患者では排泄が遅延する可能性がある。^3),12),

3. 16.6.3 高齢者

   外国人健康成人を対象とした経口投与において高齢者と非高齢者で薬物動態パラメータに差は認められなかった。¹³⁾

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験（Wearing-off現象を有するパーキンソン病患者における臨床薬理試験）

   日本人患者にクロスオーバー法によりレボドパ・カルビドパあるいはレボドパ・ベンセラジド塩酸塩とエンタカポン錠100mg、200mg又はプラセボを単回併用投与した結果、プラセボ投与に比べエンタカポン錠100mg及び200mg投与のいずれにおいても、血漿中レボドパのAUCは増大し、半減期は延長した。血漿中レボドパのCmaxについてはプラセボ投与とエンタカポン錠（100mg及び200mg）投与で差は認められなかった。

   （レボドパ・カルビドパ又はレボドパ・ベンセラジド塩酸塩併用）

   副作用発現頻度は、エンタカポン錠100mg投与群で78.3%（18/23例）及びエンタカポン錠200mg投与群で79.2%（19/24例）であった。主な副作用は、100mg群で血圧低下及びジスキネジーが各30.4%（7/23例）、心拍数減少21.7%（5/23例）、傾眠13.0%（3/23例）、200mg群で血圧低下33.3%（8/24例）、ジスキネジー及び尿変色が各20.8%（5/24例）、心拍数減少16.7%（4/24例）、傾眠12.5%（3/24例）であった。¹⁾

2. 17.1.2 国内第Ⅱ相試験（二重盲検比較試験）

   Wearing-off現象を有するパーキンソン病患者341例を対象とした二重盲検比較試験において、エンタカポン錠1回100mg及び1回200mgはいずれもプラセボと比較し、症状日誌に基づく起きている間のON時間（動きやすい・動けると感じる時間：レボドパ薬効発現時間）を有意に延長させた。

   国内二重盲検比較試験におけるON時間の変化

   		プラセボ 95例	100mg 98例	200mg 88例
   ON時間(時間)観察期 最終評価時 変化量 (最終評価時-観察期)	平均値±標準偏差 平均値±標準偏差 　 平均値±標準誤差	8.2±2.0 8.7±2.6 　 0.5±0.2	8.1±2.1 9.4±2.7 　 1.4±0.3	8.3±2.2 9.7±2.8 　 1.4±0.2
   変化量の群間比較 　 ［95%信頼区間］ 　 検定結果(分散分析)	エンタカポン群－ プラセボ群	―	0.8498 ［0.1989； 1.5007］ p＝0.0107	0.8575 ［0.1886； 1.5263］ p＝0.0122
   	200mg群－100mg群	―	―	0.0077 ［-0.6563； 0.6716］ p＝0.9819

   副作用発現頻度は、エンタカポン錠100mg投与群で52.2%（59/113例）及びエンタカポン錠200mg投与群で72.8%（83/114例）であった。主な副作用は、100mg群で着色尿15.9%（18/113例）、ジスキネジー増悪14.2%（16/113例）、便秘増悪10.6%（12/113例）、200mg群でジスキネジー増悪21.1%（24/114例）、着色尿14.9%（17/114例）、便秘増悪12.3%（14/114例）であった。^14),15)

3. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験

   Wearing-off現象を有するパーキンソン病患者を対象として実施された二重盲検比較試験において、エンタカポン錠200mgはプラセボと比較し、症状日誌に基づく起きている間のON時間（動きやすい・動けると感じる時間：レボドパ薬効発現時間）を有意に延長、増加させた。

   	海外33試験
   	プラセボ 86例	200mg 85例
   ON時間(時間)観察期 治療期注1)	9.2±2.5 9.4±2.6	9.3±2.2 10.7±2.2
   プラセボ群との差(推定値) ［95%信頼区間］	1.34 ［0.75；1.93］
   検定結果(共分散分析)注2)	p＝0.0002
   表中のON時間はいずれも平均値±標準偏差 注1）投与8、16、24週後の平均。 注2）観察期のON時間を共変量とした繰り返しのある共分散分析モデルによる解析を行った。

   副作用発現頻度は、エンタカポン錠200mg投与群で54.1%（46/85例）であった。主な副作用は、下痢16.5%（14/85例）、悪心及び尿検査異常が各10.6%（9/85例）であった。^16),17)

4. 17.1.4 海外第Ⅲ相試験

   Wearing-off現象を有するパーキンソン病患者を対象として実施された二重盲検比較試験において、エンタカポン錠200mgはプラセボと比較し、症状日誌に基づく起きている時間に占めるON時間の割合を有意に延長、増加させた。

   	海外44試験
   	プラセボ 102例	200mg 103例
   ON時間割合(%)観察期 治療期注1)	60.8±14.0 62.8±16.8	60.0±15.2 66.8±14.5
   プラセボ群との差(推定値) ［95%信頼区間］	4.45 ［0.93；7.97］
   検定結果(共分散分析)注2)	p＝0.0163
   表中のON時間はいずれも平均値±標準偏差 注1）投与8、16、24週後の平均。 注2）観察期のON時間を共変量とした繰り返しのある共分散分析モデルによる解析を行った。

   副作用発現頻度は、エンタカポン錠200mg投与群で82.5%（85/103例）であった。主な副作用は、ジスキネジー47.6%（49/103例）、尿検査異常29.1%（30/103例）、パーキンソニズムの増悪19.4%（20/103例）、浮動性めまい16.5%（17/103例）、悪心10.7%（11/103例）であった。^18),19)

エンタカポンは末梢COMT阻害剤であり、レボドパ・カルビドパ又はレボドパ・ベンセラジド塩酸塩と併用される。エンタカポンは、レボドパから3-O-メチルドパ（3-OMD）の代謝経路を阻害することでレボドパの生物学的利用率を増大させ、そのため血中レボドパの脳内移行を効率化する。²⁰⁾

1. 18.2.1 COMT活性に対するエンタカポンの阻害作用は強く、ドパミンβ水酸化酵素、チロシン水酸化酵素、ドパ脱炭酸化酵素、MAO-A及びMAO-Bに対する阻害作用は弱い(in vitro)。²¹⁾
2. 18.2.2 十二指腸や肝臓等の末梢COMT活性に対するエンタカポンの阻害作用は強く、線条体COMT活性に対する阻害作用は弱い(ex vivo、ラット)。²²⁾
3. 18.2.3 エンタカポンは血清レボドパのAUCを増加させ、3-OMDのAUCを減少させる(in vivo、ラット)。²³⁾
4. 18.2.4 エンタカポンは線条体ドパミン量を増加させる(ex vivo、ラット)。²³⁾

1. 18.3.1 エンタカポンはレセルピン処置マウスの運動活性に対するレボドパの作用を増強する。²⁴⁾
2. 18.3.2 エンタカポンは片側ドパミン神経破壊ラットの対側回転行動に対するレボドパの作用を増強する。^25),26)
3. 18.3.3 エンタカポンは1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine(MPTP)処置マーモセットの運動活性及び運動機能障害に対するレボドパの作用を増強する。²⁷⁾