当ウェブサイトを快適にご覧いただくには、ブラウザのJavaScript設定を有効(オン)にしていただく必要がございます。
日本薬局方
クエチアピンフマル酸塩錠
劇薬
処方箋医薬品注)
クエチアピンフマル酸塩細粒
統合失調症
通常、成人にはクエチアピンとして1回25mg、1日2又は3回より投与を開始し、患者の状態に応じて徐々に増量する。通常、1日投与量は150~600mgとし、2又は3回に分けて経口投与する。なお、投与量は年齢・症状により適宜増減する。ただし、1日量として750mgを超えないこと。
投与初期に一過性の血圧降下があらわれることがある。,
痙攣閾値を低下させるおそれがある。
QT間隔が延長する可能性がある。
症状を悪化させるおそれがある。
,,,,
肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されている。
本剤は主に肝臓により代謝されるため、クリアランスが減少し、血漿中濃度が上昇することがある。,
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験(ラット及びウサギ)で胎児への移行が報告されている。また、妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトで母乳中へ移行することが報告されている。
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
非高齢者に比べてクエチアピンの経口クリアランスが30~50%低く、AUCは約1.5倍であり、高い血漿中濃度が持続する傾向が認められている。また、海外臨床試験において非高齢者と比較し、起立性低血圧の発現頻度が増加する傾向が認められている。,,,
アドレナリンの作用を逆転させ、重篤な血圧降下を起こすことがある。
アドレナリンはアドレナリン作動性α、β-受容体の刺激剤であり、本剤のα-受容体遮断作用により、β-受容体の刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強される。
中枢神経抑制作用が増強することがあるので、個々の患者の症状及び忍容性に注意し、慎重に投与すること。
薬力学的相互作用を起こすことがある。
本剤の作用が減弱することがある。
本剤の主要代謝酵素であるCYP3A4の誘導により、本剤のクリアランスが増加することがある。
本剤の作用を増強するおそれがあるので、個々の患者の症状及び忍容性に注意し、本剤を減量するなどして慎重に投与すること。併用により本剤の血漿中濃度が高値となり、QT間隔が延長するおそれがある。
本剤の主要代謝酵素であるCYP3A4を強く阻害するため、血漿中濃度が上昇する可能性がある。
本剤の作用を増強するおそれがあるので、個々の患者の症状及び忍容性に注意し、慎重に投与すること。
本剤の主要代謝酵素であるCYP3A4を阻害するため、血漿中濃度が上昇する可能性がある。
QT延長があらわれるおそれがある。
併用によりQT延長作用が相加的に増加するおそれがある。
アドレナリン含有歯科麻酔剤
重篤な血圧降下を起こすことがある。
アドレナリンはアドレナリン作動性α、β-受容体の刺激剤であり、本剤のα-受容体遮断作用により、β-受容体の刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強されるおそれがある。
死亡に至るなどの致命的な経過をたどることがあるので、血糖値の測定や、口渇、多飲、多尿、頻尿等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、インスリン製剤の投与を行うなど、適切な処置を行うこと。,,,,,
脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等の低血糖症状が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。,
無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それにひきつづき発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加やCKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能低下がみられることがある。なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡した例が報告されている。
筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。
AST、ALT、γ-GTP、Al-Pの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。
腸管麻痺(食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部の膨満あるいは弛緩及び腸内容物のうっ滞等の症状)を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
口周部等の不随意運動があらわれ、投与中止後も持続することがある。
肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
5%以上
1~5%未満
1%未満
頻度不明
精神神経系
不眠(19.3%)、易刺激性、傾眠(14.2%)、不安、頭痛、めまい
幻覚の顕在化、健忘、攻撃的反応、昏迷、神経症、妄想の顕在化、リビドー亢進、感情不安定、激越、錯乱、思考異常、自殺企図、人格障害、躁病反応、多幸症、舞踏病様アテトーシス、片頭痛、悪夢、うつ病、独語、衝動行為、自動症
統合失調性反応、協調不能、レストレスレッグス症候群、軽躁、注意力障害、過眠症、自殺念慮、自傷行動、焦躁感、鎮静、意識レベルの低下、せん妄、敵意
錐体外路症状
アカシジア、振戦、構音障害
筋強剛、流涎過多、運動緩慢、歩行障害、ジスキネジア、嚥下障害
ジストニア、眼球回転発作
構語障害、錐体外路障害、パーキンソン症候群
血液
顆粒球減少
白血球数増加、好酸球増加症、貧血、血小板減少
循環器系
頻脈
起立性低血圧、心悸亢進、心電図異常
低血圧、高血圧、徐脈、不整脈、失神
血管拡張、動悸、心電図QT延長
肝臓
AST上昇、ALT上昇、LDH上昇
Al-P上昇、γ-GTP上昇
ビリルビン血症
肝機能検査異常
呼吸器系
去痰困難、鼻炎
咳増加、鼻閉
消化器系
便秘、食欲減退
悪心
食欲亢進、嘔吐、腹痛、下痢、消化不良
鼓腸放屁、消化管障害、吐血、直腸障害、過食、腹部膨満、胃食道逆流性疾患、膵炎、胃炎、胃不快感
眼
瞳孔反射障害
弱視、結膜炎
代謝・内分泌
高プロラクチン血症、T4減少
高コレステロール血症
月経異常、甲状腺疾患、高脂血症、高カリウム血症、肥満症
T3減少、痛風、低ナトリウム血症、水中毒、多飲症、TSH減少、TSH上昇、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、尿糖陽性、FT4減少、乳汁漏出症
過敏症
発疹
血管浮腫、そう痒、湿疹
泌尿器系
排尿障害、排尿困難、尿失禁、尿閉、BUN上昇
持続勃起、射精異常、インポテンス、頻尿、膀胱炎、尿蛋白陽性
その他
倦怠感、無力症、CK上昇
口内乾燥、体重増加
多汗、発熱、体重減少、胸痛、筋肉痛、舌麻痺、しびれ感、背部痛、浮腫、ほてり、歯痛
顔面浮腫、頸部硬直、腫瘤、過量投与、骨盤痛、歯牙障害、関節症、滑液包炎、筋無力症、痙縮、悪化反応、偶発外傷、耳の障害、味覚倒錯、ざ瘡、脱毛症、薬剤離脱症候群(不眠、悪心、頭痛、下痢、嘔吐)、口渇、回転性めまい、悪寒、靭帯捻挫、意欲低下、末梢性浮腫、関節痛
主な症状は傾眠、鎮静、頻脈、低血圧等である。まれに昏睡、死亡に至る症例が報告されている。
低血圧の処置を行う場合、アドレナリン、ドパミンは、本剤のα-受容体遮断作用により低血圧を悪化させる可能性があるので投与しないこと。,
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
群
n
Cmax(ng/mL)
Tmax(h)
AUC0-12h(μg・h/mL)
t1/2(h)
CL/F(L/h)
非高齢者
12
397±57
2.6±0.7
1.69±0.19
3.5±0.2
67.1±7.1
高齢者
11
483±96
2.9±0.3
2.59±0.54
3.6±0.3
50.9±6.7
(平均値±標準誤差)
用量
性
Tmax(h)a)
AUC0-8h(μg・h/mL)
75mg tid
男
女
277± 54
294± 41
1.0(0.5-3.0)
1.07±0.19
1.20±0.17
2.7±0.1b)
3.4±0.3b)
89±12
86±16
150mg tid
625±121
572± 63
1.0(0.5-4.0)
1.5(0.5-4.0)
2.30±0.33
2.41±0.34
3.0±0.3b)
4.4±0.8b)
78±10
73± 8
250mg tid
778±108
879± 72
1.5(1.0-3.0)
3.38±0.46
4.08±0.53
5.8±0.3c)
6.6±0.8c)
87±10
72± 9
(平均値±標準誤差、n=11~13)
a)中央値(範囲)、b)投与後3~8時間の半減期、c)終末相の半減期
クエチアピン錠25mg「トーワ」とセロクエル25mg錠を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠(クエチアピンとして25mg)健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)~log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。4)
判定パラメータ
参考パラメータ
AUC0-12h(ng・h/mL)
クエチアピン錠25mg「トーワ」
181.7±59.0
75.67±32.75
1.00±0.44
3.00±0.32
セロクエル25mg錠
173.6±54.9
74.86±31.49
0.84±0.30
3.05±0.45
(平均値±標準偏差、n=24)
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
クエチアピン細粒50%「トーワ」とセロクエル細粒50%を、クロスオーバー法によりそれぞれ0.05g(クエチアピンとして25mg)健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)~log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。5)
クエチアピン細粒50%「トーワ」
203.9±98.7
83.80±47.99
0.73±0.35
3.03±0.49
セロクエル細粒50%
217.4±130.6
85.07±52.75
0.89±0.54
3.02±0.36
クエチアピンの経口吸収性は良好であり、クエチアピンのCmax及びAUCに及ぼす食事の影響は認められなかった(錠剤投与時のデータ)。6)
ヒト血漿中におけるクエチアピンの蛋白結合率は83.0%であった(in vitro)。7)
肝機能障害患者(アルコール性肝硬変)にクエチアピン25mgを単回経口投与したところ、クエチアピンのCmax及びAUCinfは健康成人よりも高く(約1.5倍)、t1/2は健康成人よりも長かった(約1.8倍)(外国人データ)(錠剤投与時のデータ)。13),
被験者
Cmax(ng/mL)
AUCinf(μg・h/mL)
t1/2(h)
CL/F(L/h)
肝機能障害患者
78.5±14.4
1.0(0.5-1.5)
0.386±0.077
5.5±1.0
79.4±10.7
健康成人
53.0± 3.5
1.25(0.6-3.0)
0.248±0.020
3.1±0.2
105±8
a)中央値(範囲) (平均値±標準誤差、n=8)
高齢者における血漿中濃度は非高齢者よりも高く推移し、高齢者のAUC0-12h(平均2.59μg・h/mL)は非高齢者(平均1.69μg・h/mL)の約1.5倍であった。14),,
外国人におけるフェニトイン併用投与例において、クエチアピンの経口クリアランスが約5倍に増加し、Cmax及びAUCはそれぞれ66%及び80%低下した。15)
外国人に強いCYP3A4阻害剤であるケトコナゾール(経口剤:国内未発売)を併用投与したとき、クエチアピンのCmax及びAUCはそれぞれ単独投与の3.35倍及び6.22倍であった。15)
クエチアピン錠100mg「トーワ」及びクエチアピン錠200mg「トーワ」は、クエチアピン錠25mg「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。4)
統合失調症患者197例を対象としてクエチアピンの有効性及び安全性についてハロペリドールを対照に多施設二重盲検比較試験を行った。投与期間は8週とした。その結果、最終全般改善度を指標とした改善率はクエチアピン群38.1%(37/97例)、ハロペリドール群25.8%(24/93例)であり、同等性(非劣性)が検証された。副作用の発現率はクエチアピン群67.0%(67/100例)、ハロペリドール群82.5%(80/97例)であり、クエチアピン投与群で有意に低かった(p=0.014)。クエチアピン投与群における主な副作用は、不眠症21例(21.0%)、傾眠19例(19.0%)、倦怠感15例(15.0%)、神経過敏症14例(14.0%)、振戦12例(12.0%)、不安10例(10.0%)、無力症10例(10.0%)であった。16)
統合失調症患者181例を対象としてクエチアピンの有効性及び安全性についてモサプラミンを対照に多施設二重盲検比較試験を行った。投与期間は8週とした。その結果、最終全般改善度を指標とした改善率はクエチアピン群37.2%(32/86例)、モサプラミン群28.8%(23/80例)であり、同等性(非劣性)が検証された。副作用の発現率はクエチアピン群61.1%(55/90例)、モサプラミン群81.1%(73/90例)であり、クエチアピン投与群で有意に低かった(p=0.004)。クエチアピン投与群における主な副作用は、神経過敏症22例(24.4%)、不眠症19例(21.1%)、不安17例(18.9%)、めまい11例(12.2%)、振戦10例(11.1%)、倦怠感10例(11.1%)、無力症10例(11.1%)、アカシジア9例(10.0%)であった。17)
他の抗精神病薬において寛解を示さなかった(治療抵抗性)統合失調症患者32例を対象とし、有効性及び安全性を検討することを目的とした多施設オープン試験を実施した。投与期間は8週とした。その結果、最終全般改善度を指標とした改善率は40.9%(9/22例)であった。副作用の発現率は46.9%(15/32例)であった。主な副作用は、不眠症8例(25.0%)、神経過敏症7例(21.9%)、不安5例(15.6%)、振戦3例(9.4%)であった。18)
クエチアピンの薬理学的特徴はドパミンD2受容体に比してセロトニン5-HT2A受容体に対する親和性が高いこと、及び種々の受容体に対して親和性があることであり、これらが臨床における作用に寄与しているものと考えられている。19)
ラット脳組織を用いた試験で、ドパミンD1及びD2受容体、セロトニン5-HT1及び5-HT2受容体、ヒスタミンH1受容体、アドレナリンα1及びα2受容体に対して親和性を示したが、ムスカリン受容体及びベンゾジアゼピン受容体に対してはほとんど親和性を示さなかった。また、ドパミンD2受容体に比して、セロトニン5-HT2受容体に対する親和性は高かった(in vitro)。19)
ドパミン作動薬のアポモルヒネにより誘発した行動(リスザルの瞬目反応、マウスのよじ登り運動及び遊泳障害)並びにセロトニン作動薬のキパジンで誘発した行動(ラット首振り運動)を、用量依存的に抑制した。19),20)
統合失調症患者を対象とした海外のプラセボ対照二重盲検比較試験において、錐体外路障害の発現頻度には、プラセボ投与群との間に有意な差を認めなかった。21),22),23)
サルにおけるジストニア惹起作用及びラットにおけるカタレプシー惹起作用は、ハロペリドールに比べて弱かった。ラットでの電気生理学的試験では辺縁系に対し選択的な作用を示し、錐体外路症状との関連が深いとされる黒質線条体系に対しては作用を示さなかった。19)
統合失調症患者を対象とした海外のプラセボ対照二重盲検比較試験において、プロラクチン濃度には、プラセボ投与群との間に有意な差を認めなかった。21),22),23)
ラットにおいて、血漿中プロラクチン濃度推移はハロペリドールと異なり、持続的な上昇を示さなかった。19)
クエチアピンフマル酸塩(Quetiapine Fumarate)
2-[2-(4-Dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-ylpiperazin-1-yl)ethoxy]ethanol hemifumarate
(C21H25N3O2S)2・C4H4O4
883.09
白色の粉末である。メタノールにやや溶けにくく、水又はエタノール(99.5)に溶けにくい。
100錠[10錠×10:PTP]
500錠[10錠×50:PTP]
500錠[バラ]
300錠[バラ]
100g[バラ、乾燥剤入り]
1) Vonderhaar,B.K.:Pharmacol.Ther.1998;79(2):169-178
2) 統合失調症患者・第Ⅲ相多施設共同オープン試験(セロクエル錠:2000年12月12日承認、申請資料概要ヘ.3.(2))
3) 統合失調症患者・外国第Ⅲ相多施設共同オープン試験(セロクエル錠:2000年12月12日承認、申請資料概要ヘ.3.(3).1))
4) 米納 誠 他:医学と薬学.2012;68(3):479-493
5) 米納 誠 他:医学と薬学.2012;68(3):495-503
6) 健常人における血漿中濃度(セロクエル錠:2000年12月12日承認、申請資料概要ヘ.3.(1).1))
7) ヒト血漿・蛋白結合(セロクエル錠:2000年12月12日承認、申請資料概要ヘ.2.(2).4))
8) ヒト肝ミクロソーム・代謝(セロクエル錠:2000年12月12日承認、申請資料概要ヘ.2.(3).1)、ヘ.3.(5).1))
9) 主要代謝物の薬効薬理試験(セロクエル錠:2000年12月12日承認、申請資料概要ホ.1.(3))
10) 未変化体及び代謝物のin vitro代謝阻害能(セロクエル錠:2000年12月12日承認、申請資料概要ヘ.3.(5).2))
11) 村崎光邦 他:臨床評価.1999;27(1):101-144
12) 海外統合失調症患者・排泄(セロクエル錠:2000年12月12日承認、申請資料概要ヘ.3.(4))
13) 海外肝障害患者・薬物動態(セロクエル錠:2000年12月12日承認、申請資料概要ヘ.3.(3))
14) 患者及び高齢者における血漿中濃度(セロクエル錠:2000年12月12日承認、申請資料概要ヘ.3.(2))
15) 薬物相互作用(セロクエル錠:2000年12月12日承認、申請資料概要ヘ.3.(6).2))
16) 村崎光邦 他:臨床精神薬理.2001;4(1):127-155
17) 工藤義雄 他:臨床医薬.2000;16(12):1807-1842
18) 前田久雄 他:臨床精神薬理.1999;2(6):653-668
19) Goldstein,J.M.:Schizophrenia,Breaking Down Barriers (Wiley).1996;177-208
20) ラット・薬理作用(セロクエル錠:2000年12月12日承認、申請資料概要ホ.1.(1).1))
21) Borison,R.L.:J Clin Psychopharmacol.1996;16(2):158-169
22) Small,J.G.:Arch Gen Psychiatry.1997;54(6):549-557
23) Arvanitis,L.A.:Biol.Psychiatry.1997;42(4):233-246
東和薬品株式会社 学術部DIセンター
〒570-0081 大阪府守口市日吉町2丁目5番15号
TEL 0120-108-932 FAX 06-7177-7379
東和薬品株式会社
大阪府門真市新橋町2番11号
Copyright © Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, All Rights reserved.