医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 痙攣発作又はその既往歴のある患者

   痙攣を起こすことがある。

2. 9.1.2 心疾患（QT延長を含む）又はその既往歴のある患者

   症状を悪化又は再発させるおそれがある。,,

3. 9.1.3 先天性QT延長症候群の患者又はQT延長の家族歴のある患者

   QT延長を起こすおそれがある。,,

4. 9.1.4 高血圧又はその既往歴のある患者

   症状を悪化又は再発させるおそれがある。,,

5. 9.1.5 脳血管障害又はその既往歴のある患者

   症状を悪化又は再発させるおそれがある。,,

6. 9.1.6 起立性低血圧の既往歴のある患者

   本剤の投与による起立性低血圧の報告がある。

7. 9.1.7 精神系疾患（精神病性障害、双極性障害）のある患者

   行動障害、思考障害又は躁病エピソードの症状が悪化するおそれがある。

8. 9.1.8 排尿困難のある患者

   症状を悪化させるおそれがある。

9. 9.1.9 遺伝的にCYP2D6の活性が欠損していることが判明している患者（Poor Metabolizer）

   ,

血中濃度が上昇するおそれがある。

血中濃度が上昇するおそれがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）において胎盤通過性が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）において乳汁中への移行が認められている。

低出生体重児、新生児、乳児、6歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。,,,

一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 肝機能障害、黄疸、肝不全（いずれも頻度不明）

   肝機能検査値の上昇を伴う肝機能障害、黄疸、肝不全があらわれることがある。

2. 11.1.2 アナフィラキシー（頻度不明）

   血管神経性浮腫、蕁麻疹等のアナフィラキシーがあらわれることがある。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 眼球刺激性があるため、本剤を分割・粉砕して服用しないよう指導すること。本剤が粉砕・破損し眼球に付着した場合はすぐに水で洗浄し、医師に相談するよう指導すること。また、手やその他の付着した可能性のある箇所は、すぐ水で洗浄するよう指導すること。

1. 15.1.1 外国の小児及び青少年を対象としたプラセボ対照短期試験（AD/HD患者における11試験及び遺尿症患者における1試験の計12試験）の併合解析において、プラセボ投与群に対してアトモキセチン投与群では投与初期の自殺念慮のリスクが大きかったとの報告がある（アトモキセチン投与群5/1357（0.37%）、プラセボ投与群0/851（0%））。なお、これらの試験において既遂例は認められなかった。また、AD/HDに併存する精神系疾患は自殺念慮、自殺行動のリスクの増加に関連しているとの外国の報告がある。
2. 15.1.2 外国の小児及び青少年を対象としたプラセボ対照短期試験（AD/HD患者における11試験）の併合解析において、攻撃的行動、敵意の発現率はアトモキセチン投与群21/1308（1.6%）、プラセボ投与群9/806（1.1%）であった。日本及び外国の成人を対象としたプラセボ対照短期試験（AD/HD患者における9試験）の併合解析において、攻撃的行動、敵意の発現率はアトモキセチン投与群6/1697（0.35%）、プラセボ投与群4/1560（0.26%）であった。
3. 15.1.3 国内外の臨床試験データの併合解析において、小児及び成人の5.9～11.6%に血圧上昇（収縮期20mmHg以上、拡張期15mmHg以上）又は心拍数増加（20bpm以上）が認められたとの報告がある。,,,,,,

1. 15.2.1 幼若ラットにアトモキセチン1、10及び50mg/kgを約75日間反復投与したところ、1mg/kg以上で性成熟のわずかな遅延、10mg/kg以上で精巣上体尾部重量の低下及び精巣上体中の精子数減少が見られたが、性成熟後の生殖能や受胎能に影響はなかった。ラットで生じたこれらの変化は軽度であったが、そのときの血漿中濃度（AUC）を臨床最大用量投与時（1.8mg/kg）のAUCと比較すると1mg/kgでは最大で0.2倍（CYP2D6通常活性、EM）又は0.02倍（CYP2D6活性欠損、PM）、10mg/kgでは最大で1.9倍（EM）又は0.2倍（PM）であり、臨床用量での安全域は確保されていない。なお、外国の小児及び青少年患者において、第二次性徴に対する影響を調べた臨床試験ではアトモキセチン投与の性成熟に対する影響は示唆されなかった。
2. 15.2.2 妊娠ウサギに器官形成期を通じてアトモキセチンを経口投与した3試験のうち1試験において、最高用量の100mg/kgで生存胎児数の減少、早期吸収胚の増加、総頚動脈起始異常と鎖骨下動脈欠損の発現率の微増が認められたが、これらの変化は背景データの範囲内であった。この用量では軽度の体重増加の抑制及び摂餌量の低下等の母体毒性も認められており、このときのAUCは臨床最大用量投与時（1.8mg/kg）のAUCと比較すると2.6倍（EM）又は0.3倍（PM）であった。なお、これらの所見が認められたのは3試験のうち1試験であり、アトモキセチン投与との関連性及びヒトへの外挿性は不明である。

1. 16.1.1 CYP2D6の遺伝子型の解析

   本臨床評価に際し、CYP2D6活性を遺伝子型により分類し、不活性型アレルをホモで有する場合を不活性（Poor Metabolizer、PM）、それ以外を通常活性（Extensive Metabolizer、EM）と定義した。日本人ではPMの割合が少ないことから、EMを更に細分化し、CYP2D6の活性が低下した遺伝子が関連するIntermediate Metabolizer（IM）を定義した。¹⁾

   表1）遺伝子に基づいたCYP2D6分類

   CYP2D6 表現型	CYP2D6 表現型の詳細分類	CYP2D6遺伝子型注2) (アレル/アレル)
   PM	PM	不活性型/不活性型
   EM	UM(Ultra rapid Metabolizer)	通常活性型/通常活性型注3)
   	EM	通常活性型/通常活性型
   	IM	通常活性型/活性低下型 通常活性型/不活性型 活性低下型/活性低下型 活性低下型/不活性型

   注2) 通常活性型：*1（野生型）, *2, *35
   活性低下型：*9, *10, *17, *29, *41
   不活性型：*3, *4, *5, *6, *7, *8, *11, *12, *14/*14A, *15, *19, *20,
   *21, *36, *40
   注3) 通常活性型を3以上有する場合

2. 16.1.2 単回投与

   CYP2D6 EM健康成人にアトモキセチン10、40、90又は120mgを単回経口投与^注18)したときの最高血漿中濃度（C_max）及び血漿中濃度曲線下面積（AUC）は、投与量に比例して増加した。²⁾

   表2）CYP2D6 EM健康成人にアトモキセチンを単回経口投与したときのアトモキセチンの薬物動態学的パラメータ［算術平均値（CV%）］

   投与量	AUC0-∞ (μg・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)注4)	T1/2 (hr)注5)	CL/F (L/hr)
   10mg (n＝22)	0.574(70.2)	110.53(33.2)	1.25 (0.50～2.00)	3.46 (1.85～6.61)	22.93(43.0)
   40mg (n＝21)	2.51(68.5)	478.36(33.5)	1.00 (0.50～4.00)	4.12 (2.09～7.06)	21.18(47.0)
   90mg (n＝20)	5.30(54.2)	920.03(33.1)	1.75 (0.50～6.00)	4.01 (2.16～7.03)	20.50(39.3)
   120mg (n＝19)	6.43(37.5)	1086.23(30.6)	1.00 (0.50～4.00)	4.27 (2.86～6.23)	21.43(38.7)

   注4) T_max：中央値（範囲）
   注5) T_1/2：算術平均値（範囲）

3. 16.1.3 反復投与

   CYP2D6 EM健康成人にアトモキセチン1回40mg又は60mgを1日2回7日間反復経口投与^注18)したときの血漿中濃度は、初回投与約1時間後にそれぞれC_max427.34ng/mL及び615.52ng/mLに達した。反復投与開始から約24時間で定常状態に達すると予測され、反復投与時において最終投与約1時間後にC_max604.52ng/mL及び874.33ng/mLに達した。²⁾

   表3）CYP2D6 EM健康成人にアトモキセチンを反復経口投与したときのアトモキセチンの薬物動態学的パラメータ［算術平均値（CV%）］

   投与量	投与	AUC0-12 (μg・hr/mL)	Cmax(ng/mL)	Tmax(hr)注6)
   40mg(n＝10)	初回	1.95(38.3)	427.34(33.9)	1.25 (0.50～2.00)
   40mg(n＝10)	反復	2.47(42.0)注7)	604.52(35.3)	1.00 (0.50～1.50)
   60mg(n＝10)	初回	3.14(41.6)	615.52(32.3)	1.00 (1.00～2.00)
   60mg(n＝9)	反復	3.73(41.8)注7)	874.33(26.2)	1.00 (0.50～2.00)

   注6) T_max：中央値（範囲）
   注7) AUC_0-t

4. 16.1.4 成人と患児の薬物動態比較

   CYP2D6 EM健康成人と患児（7～14歳）の薬物動態を比較した結果を示した。患児と成人のC_max（投与量を体重で補正）及び消失半減期は同程度であることが示された。体重補正したクリアランスと分布容積にも両者間で大きな違いは認められなかった（外国人データ）。³⁾

   表4）CYP2D6 EM AD/HD患児群とCYP2D6 EM健康成人群（臨床薬理試験統合解析）のアトモキセチンの薬物動態学的パラメータの比較（最小二乗幾何平均値）

   集団	Cmax注8) (ng/mL)/(mg/kg)	Cmax,ss注8) (ng/mL)/(mg/kg)	T1/2(hr)	CL/F (L/hr/kg)	Vz/F (L/kg)
   患児EM	512	524	3.19	0.435	2.01
   成人EM	569	667	3.56	0.352	1.82

   注8) 体重当たりの投与量で補正した。

5. 16.1.5 生物学的同等性試験
   • 〈アトモキセチン錠40mg「トーワ」〉

     アトモキセチン錠40mg「トーワ」1錠とストラテラカプセル40mg 1カプセル（アトモキセチンとして40mg）を、クロスオーバー法によりクリアランスの大きな健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。⁴⁾

     

     表5）薬物動態パラメータ

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-24 (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	T1/2 (hr)
     アトモキセチン錠 40mg「トーワ」	2095±978	398.1±126.8	1.29±1.85	3.31±0.67
     ストラテラカプセル40mg	2076±1081	407.2±180.9	1.28±1.75	3.34±0.76
     （平均値±標準偏差，n＝26） 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 絶対的生物学的利用率

   CYP2D6 EM及びPM健康成人における絶対的生物学的利用率はそれぞれ約63%及び94%であった（外国人データ)。⁵⁾

2. 16.2.2 食事の影響

   CYP2D6 EM健康成人にアトモキセチン40mg又は60mgを空腹時又は食後に単回経口投与^注18)したとき、高脂肪食摂取によって空腹時に比較してC_maxは37%減少し、T_maxは約2時間遅延したが、AUCには差は認められなかった。CYP2D6 EM患児における母集団薬物動態解析の結果では、食事によるC_maxの減少は9%であった（外国人データ）。⁶⁾

アトモキセチン静脈内投与後の分布容積は0.85L/kg（CYP2D6 EM健康成人）及び0.91L/kg（CYP2D6 PM健康成人）であり、主に全体液中に広く分布すると考えられた（外国人データ）。

アトモキセチン濃度150～3000ng/mLの範囲において、in vitroヒト血漿蛋白結合率は約98%であり、主にアルブミンに結合する。⁷⁾

1. 16.4.1 代謝酵素及び代謝物

   アトモキセチンは主に薬物代謝酵素CYP2D6によって代謝される。主要酸化代謝物は4-ヒドロキシ体であり、これはすぐにグルクロン酸抱合化される。4-ヒドロキシ体はアトモキセチンとほぼ同等のノルアドレナリン取り込み阻害作用を有するが血漿中濃度は非常に低い。4-ヒドロキシ体は主にCYP2D6により生成されるが、CYP2D6活性が欠損していても、他の数種のCYP酵素から低速ながら生成される（外国人データ）。また、CYP2D6活性が欠損した被験者から得たヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験では、アトモキセチンとCYP2D6阻害剤を併用しても4-ヒドロキシ体生成に対して阻害は認められなかった。ヒト肝ミクロソーム及び培養肝細胞を用いたin vitro試験により、アトモキセチンはCYP1A2又はCYP3Aを誘導しないこと、CYP1A2、CYP3A、CYP2D6又はCYP2C9を阻害しないことが確認された。⁸⁾,

2. 16.4.2 CYP2D6遺伝子多型の薬物動態に及ぼす影響

   外国のPM健康成人では、EM健康成人に比較して定常状態のアトモキセチンの平均血漿中濃度（C_av,ss）が約10倍、定常状態のC_max,ssが約5倍高値であった。⁹⁾

   表6）外国人健康成人における臨床薬理試験統合解析から得られたアトモキセチンの薬物動態学的パラメータ（幾何平均値（被験者間CV%））

   遺伝子型	Cav,ss (ng/mL)/ (mg/kg)注9)	Cmax,ss (ng/mL)/ (mg/kg)注9)	Tmax(hr)注10)	T1/2(hr)	CL/F(L/hr/kg)
   EM(n＝223)	249(58.5)	667(41.3)	1.00(0.50,2.00)	3.56(27.5)	0.352(55.7)
   PM(n＝28)	2540(14.0)	3220(11.3)	2.50(1.00,6.00)	20.6(17.3)	0.0337(18.8)

   注9) 体重当たりの投与量で補正した。
   注10) T_max：中央値（10パーセント点，90パーセント点）

   日本人において、EMを更に3つに分類した場合（UM、EM及びIM^注11)）、IM^注11)のAUCの算術平均値はEM^注11)に比較して約1.4倍高値であった。なお、日本人にはUMは該当がなかった。¹⁰⁾,

   表7）日本人CYP2D6 EM健康成人にアトモキセチン120mgを単回経口投与したときのアトモキセチンの薬物動態学的パラメータ［算術平均値（CV%）］

   遺伝子型	AUC0-∞ (μg・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	T1/2(hr)注12)
   EM注11)(n＝5)	4.95(39.4)	861(23.3)	3.87(2.85～4.87)
   IM注11)(n＝14)	6.96(34.4)	1170(28.9)	4.41(3.04～6.23)

   注11) 表1 遺伝子に基づいたCYP2D6分類中のCYP2D6表現型の詳細分類に従って分類した。
   注12) T_1/2：算術平均値（範囲）

健康成人統合解析におけるアトモキセチンの平均消失半減期は、CYP2D6 EM及びPMでそれぞれ3.6時間及び20.6時間であった。

健康成人にアトモキセチン1回20mgを1日2回5日反復経口投与^注18)した後に、¹⁴C標識アトモキセチン20mgを単回経口投与したときの放射能は、CYP2D6 EMでは投与後168時間以内に投与量の約96%が尿中にほとんど代謝物として排泄され、糞中には約2%が排泄された。CYP2D6 PMでは、投与後264時間以内に投与した放射能の約80%が尿中にほとんど代謝物として排泄され、糞中には約17%が排泄された。また、尿中から回収された放射能のうち、未変化体は約1%（EM）及び約2%（PM）であり、主代謝物の4-ヒドロキシアトモキセチン-O-グルクロン酸抱合体は84%（EM）及び31%（PM）であった（外国人データ)。¹¹⁾

1. 16.6.1 腎機能障害時の血漿中濃度

   CYP2D6 EMの成人腎不全患者にアトモキセチン20mgを単回経口投与^注18)したとき、末期腎不全患者において、健康成人に比較して64%のAUCの増大が認められたが、体重で補正した投与量に換算することによって、その差は24%になった（外国人データ)。¹²⁾

   表9）健康成人と成人腎不全患者のアトモキセチンの薬物動態学的パラメータ（最小二乗幾何平均値）

   	AUC0-∞ (μg・hr/mL)	AUC0-∞ (μg・hr/mL)/(mg/kg)注15)	Cmax (ng/mL)	Cmax (ng/mL)/(mg/kg)注15)
   健康成人(n＝6)	0.469	2.26	86.0	415
   腎不全患者(n＝6)	0.769	2.80	92.2	336

   注15) 体重当たりの投与量で補正した。

2. 16.6.2 肝機能障害時の血漿中濃度

   CYP2D6 EMの成人肝硬変患者にアトモキセチン20mgを単回経口投与^注18)したとき、中等度（Child-Pugh分類B）及び重度（Child-Pugh分類C）肝硬変患者において、それぞれ健康成人に比較してAUCが約2倍及び約4倍に増大した（外国人データ)。¹³⁾,

   表10）健康成人と成人肝硬変患者のアトモキセチンの薬物動態学的パラメータ［算術平均値（CV%）］

   	AUC0-∞ (μg・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)注16)	T1/2 (hr)注17)	CL/F (L/hr/kg)
   健康成人 (n＝10)	0.706 (67.9)	142 (36.0)	1.02 (0.50～1.55)	4.26 (2.35～8.03)	0.506 (53.5)
   中等度肝硬変患者 (n＝6)	1.17 (36.7)	116 (55.2)	3.27 (0.50～6.00)	11.0 (7.85～17.9)	0.208 (28.1)
   重度肝硬変患者 (n＝4)	2.73 (63.0)	126 (44.8)	5.98 (0.50～12.02)	16.0 (7.21～26.3)	0.155 (78.5)

   注16) T_max：中央値（範囲）
   注17) T_1/2：算術平均値（範囲）

1. 16.7.1 蛋白結合率の高い薬剤との併用

   アトモキセチンは、治療濃度のアセチルサリチル酸、ジアゼパム、フェニトイン、ワルファリンのヒト血漿蛋白結合率に影響を及ぼさなかった。同様に上記薬剤は、アトモキセチンのヒト血漿蛋白結合率に影響を及ぼさなかった（in vitro)。¹⁴⁾

2. 16.7.2 メチルフェニデートとの併用

   CYP2D6 EM健康成人にメチルフェニデート60mgを1日1回5日間経口投与し、アトモキセチン60mgを3、4、5日目に1日2回3日間経口投与^注18)したとき、アトモキセチンとメチルフェニデートの併用により、メチルフェニデート単剤投与時に認められた心拍数及び収縮期・拡張期血圧への影響は増強しなかった（外国人データ)。¹⁵⁾

3. 16.7.3 吸入サルブタモールとの併用

   CYP2D6 EM健康成人にアトモキセチン80mgを1日1回経口投与時^注18)の定常状態で、サルブタモール200μgを吸入投与したとき、アトモキセチンと吸入サルブタモール併用により心拍数及び血圧への影響が認められたが、わずかであった。アトモキセチン存在下及び非存在下で吸入サルブタモールを反復投与した後も心拍数は変化しなかった（外国人データ)。¹⁶⁾

4. 16.7.4 サルブタモール静脈内投与との併用

   CYP2D6 EM健康成人においてアトモキセチン60mgを1日2回5日間経口投与^注18)し、サルブタモールを1、3、5日目に5μg/minの流速で2時間かけて静脈内投与したとき、サルブタモール静脈内投与に起因する心拍数及び収縮期血圧を含む心血管変化に増強が認められた（外国人データ)。¹⁷⁾

5. 16.7.5 CYP2D6阻害剤との併用

   CYP2D6 EMの健康成人にパロキセチン20mgを1日1回経口投与時の定常状態で、アトモキセチン20mgを1日2回反復経口投与^注18)したとき、パロキセチンとの併用により、定常状態におけるアトモキセチンのC_max及びAUCはそれぞれ約3.5倍及び約6.5倍に増加し、そのときの血中濃度はCYP2D6 PM健康成人にアトモキセチンを単剤投与したときの血中濃度と同程度であった（外国人データ)。¹⁸⁾

   表11）アトモキセチン単剤又はパロキセチンと併用投与したときのアトモキセチンの薬物動態パラメータ（最小二乗幾何平均値）

   	AUC0-12 (μg・hr/mL)	Cmax(ng/mL)	T1/2(hr)
   アトモキセチン単剤(n＝21)	0.77	173	3.92
   パロキセチン併用(n＝14)	5.01	612	10.0

   CYP2D6 EM健康成人にフルオキセチン（国内未承認）60mgを1日1回で7日間経口投与、次に20mgを1日1回14日間投与、最後に20mg1日1回とアトモキセチン（10、45、75mg）1日2回を15日間投与^注18)したとき、EM被験者では、フルオキセチンを併用することによりPM被験者に近いアトモキセチンの血漿中濃度が認められた。¹⁹⁾,

6. 16.7.6 胃のpHに影響する薬剤との併用

   CYP2D6 EM健康成人にアトモキセチン40mg単回経口投与^注18)、あるいはオメプラゾール80mg又はマグネシウム/アルミニウム水酸化物20mLを併用投与したとき、アトモキセチンの生物学的利用率は変化しなかった（外国人データ)。²⁰⁾

7. 16.7.7 ミダゾラムとの併用

   CYP2D6 PM健康成人にアトモキセチン60mgを1日2回12日間経口投与^注18)し、CYP3A4の基質であるミダゾラム5mgを単回経口投与したとき、ミダゾラムのC_maxとAUC_0-∞は約16%増加したが被験者内変動に含まれるものであった（外国人データ)。²¹⁾

8. 16.7.8 エタノールとの併用

   CYP2D6 EM健康成人及びCYP2D6 PM健康成人にアトモキセチン40mgを1日2回5日間経口投与^注18)し、エタノール2.0mL/kg（0.6mg/kg）を単回経口投与したとき、疲労スケール、複合鎮静スコア、継続的注意力で示されるエタノールの中枢作用をアトモキセチンは増強も減弱もしなかった（外国人データ)。²²⁾

• 〈アトモキセチン錠5mg「トーワ」、アトモキセチン錠10mg「トーワ」、アトモキセチン錠25mg「トーワ」〉

  アトモキセチン錠5mg「トーワ」、アトモキセチン錠10mg「トーワ」及びアトモキセチン錠25mg「トーワ」は、アトモキセチン錠40mg「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。^23),24),25)

  　

  注18) 本剤の承認された用法・用量は、「小児：1日0.5mg/kgより開始し、その後1日0.8mg/kgとし、さらに1日1.2mg/kgまで増量した後、1日1.2～1.8mg/kgで維持する。成人：1日40mgより開始し、その後1日80mgまで増量した後、1日80～120mgで維持する。」である。

• 〈小児AD/HD患者〉

1. 17.1.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

   小児AD/HD患者（6歳以上18歳未満）を対象に実施したプラセボ対照二重盲検群間比較試験において、有効性の評価尺度であるADHD RS-IV日本語版（医師用）総スコアは下表のとおりであった。

   表1）ADHD RS-IV日本語版（医師用）のベースラインから最終観察時までの変化（LYBC試験）

   投与群	N	ベース ライン		最終 観察時		変化量		差注19)	95%信頼 区間注19)		p値注20) Williams
   		平均	標準 偏差	平均	標準 偏差	平均	標準 偏差		信頼 下限	信頼 上限
   プラセボ	61	32.3	9.6	24.2	11.4	-8.1	7.1
   ATX 0.5注24)	62	32.3	8.4	22.7	11.4	-9.6	9.1	-1.5	-4.3	1.3	-
   ATX 1.2	58	33.3	8.7	22.5	10.3	-10.8	6.8	-2.5	-5.4	0.3	0.037
   ATX 1.8	60	31.5	7.8	19.8	9.0	-11.6	8.8	-3.7	-6.5	-0.8	0.010
   N：最大の解析対象集団の症例数 ATX：アトモキセチン（数値の単位：mg/kg/日）

   注19) 差及び信頼区間は、ベースラインを共変量、投与群を要因とする共分散分析モデルを用いて投与群とプラセボとの対比較に基づき算出された。
   注20) p値（片側）はWilliams検定に基づき算出された。

   アトモキセチンを投与された183例中92例（50.3%）に副作用が認められた。主な副作用（5%以上）は頭痛（11.5%、21/183例）、食欲減退（11.5%、21/183例）、傾眠（9.3%、17/183例）、悪心（7.1%、13/183例）であった。^26),27),

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相長期継続投与試験

   小児AD/HD患者（6歳以上18歳未満）を対象に実施したプラセボ対照二重盲検群間比較試験を完了した小児患者を対象に実施した長期継続投与試験において、有効性の評価尺度であるADHD RS-IV日本語版（医師用）総スコアの推移は下表のとおりであった。

   表2）ADHD RS-IV日本語版（医師用）総スコアの推移（LYDA試験）

   期間(月)	N	平均	標準偏差
   0	228	22.2	10.4
   0.5	221	21.7	10.2
   1	204	19.7	9.8
   3	206	16.4	9.6
   6	169	14.8	9.6
   12	146	12.7	8.4
   N：最大の解析対象集団の症例数

   アトモキセチンを投与された228例中155例（68.0%）に副作用が認められる。主な副作用（10%以上発現）は頭痛（18.9%、43/228例）、傾眠（13.6%、31/228例）、食欲減退（11.0%、25/228例）、腹痛（10.5%、24/228例）であった。²⁸⁾,

3. 17.1.3 外国第Ⅲ相試験

   外国の小児AD/HD患者（8歳以上18歳未満）を対象に実施したプラセボ対照二重盲検群間比較試験において、有効性の評価尺度であるADHD RS-IV-Parent:Inv総スコアは下表のとおりであった。

   表3）ADHD RS-IV-Parent:Invのベースラインから最終観察時までの変化（LYAC試験）

   投与群	N	ベースライン		最終観察時		変化量		p値注21)
   		平均	標準偏差	平均	標準偏差	平均	標準偏差
   プラセボ	83	38.3	8.9	32.5	13.8	-5.8	10.9
   ATX 0.5注24)	43	40.2	9.6	30.3	15.2	-9.9	14.6
   ATX 1.2	84	39.2	9.2	25.5	13.8	-13.6	14.0	<0.001
   ATX 1.8	82	39.7	8.7	26.2	14.8	-13.5	14.5	<0.001
   N：最大の解析対象集団の症例数 ATX：アトモキセチン（数値の単位:mg/kg/日）

   注21) p値は、治験医師、投与群、CYP2D6代謝能を要因、ベースラインを共変量とする共分散分析モデルの最小二乗平均を用いてプラセボとの対比較により算出し、Dunnettの方法を用いて多重性を調整した。

   アトモキセチンを投与された211例中98例（46.4%）に副作用が認められた。主な副作用（5%以上）は頭痛（14.7%、31/211例）、食欲減退（8.5%、18/211例）、傾眠（6.6%、14/211例）、嘔吐（5.7%、12/211例）であった。^29),30),

• 〈成人AD/HD患者〉

1. 17.1.4 国際共同第Ⅲ相試験

   成人AD/HD患者（18歳以上）を対象に実施したプラセボ対照二重盲検群間比較試験において、有効性の評価尺度であるCAARS-inv:SV AD/HD症状総スコアは下表のとおりであった。

   表4）CAARS-inv:SV AD/HD症状総スコアのベースラインから最終観察時までの変化（LYEE試験）

   投与群	N	ベース ライン		最終 観察時		変化量		差注22)	95%信頼 区間注22)		p値注22)
   		平均	標準 偏差	平均	標準 偏差	平均	標準 偏差		信頼 下限	信頼 上限
   プラセボ	195	33.9	7.5	25.1	11.2	-8.8	9.6
   ATX	191	33.2	7.8	18.9	10.2	-14.3	10.4	-5.78	-7.66	-3.91	<0.001
   N：最大の解析対象集団の症例数 ATX：アトモキセチン

   注22) p値、差及び信頼区間は、投与群、国を要因、ベースラインを共変量とする共分散分析モデルに基づき算出された。

   アトモキセチンを投与された193例中142例（73.6%）に副作用が認められた。主な副作用（10%以上）は悪心（40.4%、78/193例）、食欲減退（22.8%、44/193例）、傾眠（15.0%、29/193例）、口内乾燥（10.4%、20/193例）であった。³¹⁾

2. 17.1.5 国際共同第Ⅲ相長期継続投与試験

   成人AD/HD患者（18歳以上）を対象に実施したプラセボ対照二重盲検群間比較試験を完了した患者を対象に実施した長期継続投与試験において、有効性の評価尺度であるCAARS-inv:SV AD/HD症状総スコアの推移は下表のとおりであった。

   表5）CAARS-inv:SV AD/HD症状総スコアの推移（LYEK試験）

   期間(月)	N	平均	標準偏差
   0	211	22.2	10.9
   0.5	211	20.9	10.6
   1	206	19.3	9.9
   1.5	203	17.9	9.8
   2	200	16.7	9.5
   3	190	16.4	9.3
   4	175	15.4	9.3
   5	173	14.8	9.1
   6	163	15.0	9.6
   7	155	14.1	9.0
   8	149	13.5	9.4
   9	144	14.3	9.5
   10	140	13.8	9.4
   11	138	13.2	9.3
   12	135	13.1	9.5
   N：最大の解析対象集団の症例数 LYEK試験の試験開始時点（LYEE試験での10週間時点）を投与0ヵ月とした。

   アトモキセチンを投与された211例中139例（65.9%）に副作用が認められた。主な副作用（10%以上）は悪心（42.2%、89/211例）、口渇（12.8%、27/211例）であった。³²⁾

1. 17.3.1 QT間隔に対する作用

   CYP2D6 PM健康成人（131例）に、アトモキセチン20mg、アトモキセチン60mg、プラセボをそれぞれ1日2回反復経口投与^注24)、モキシフロキサシン400mg（陽性対照）単回経口投与の4期クロスオーバーのtQT試験を行った。血中アトモキセチン濃度の上昇に伴いわずかにQTcM間隔（時点を一致させたベースラインからのQT間隔変化量を応答変数、時間を一致させたベースラインからのRR間隔変化量、時間、治療及び時間×治療を固定効果、被験者、被験者×時間及び被験者×治療を変量効果とする混合効果モデルにより算出した）の延長が認められたが、臨床使用で想定される最高血中濃度においてもアトモキセチンのQTc間隔に対する影響はプラセボと比較して臨床的に意義のある差ではなかった（外国人データ）。

   表6）QTcMの時点を一致させたベースラインからの変化量の最小二乗平均値のプラセボとの差の最大値

   投与量	投与後時間 (hr)	プラセボとの差 [90%信頼区間](msec)
   アトモキセチン20mgBID	2	0.5 [-1.2, 2.2]
   アトモキセチン60mgBID	2	4.2 [2.5, 6.0]
   モキシフロキサシン400mg注23)	4	4.8 [3.3, 6.4]
   QTcM：統計モデルによる補正QT間隔

   注23) モキシフロキサシンの血漿中濃度は予想よりも低く、そのためにQTc間隔の延長も少なかった。QTcFのモキシフロキサシンとプラセボとの差は、モキシフロキサシンの血漿中濃度と線形性があると報告されており、本試験の回帰直線の傾きは0.00395msec/（ng/mL）と、報告値の0.0039msec/（ng/mL）と同程度であり、分析感度が保証された。³³⁾

   　

   注24) 本剤の承認された用法・用量は、「小児：1日0.5mg/kgより開始し、その後1日0.8mg/kgとし、さらに1日1.2mg/kgまで増量した後、1日1.2～1.8mg/kgで維持する。成人：1日40mgより開始し、その後1日80mgまで増量した後、1日80～120mgで維持する。」である。

臨床における有用性には神経終末のノルアドレナリントランスポーターに対する選択的阻害作用が関与していることが可能性としては考えられるものの、明確な機序は不明である。³⁴⁾

1. 18.2.1 モノアミン取り込み阻害作用（in vitro）

   アトモキセチンはラット脳シナプトソームへのノルアドレナリン取り込みを強力に阻害した（Ki:4.47nM）。アトモキセチンのノルアドレナリン取り込み阻害作用はセロトニン及びドパミン取り込み阻害作用に比較して30倍以上選択的であった。なお、アトモキセチンは各種神経伝達物質受容体にはほとんど親和性を示さなかった。³⁵⁾

2. 18.2.2 モノアミン取り込み阻害作用（in vivo）

   アトモキセチンは神経毒によるノルアドレナリン枯渇を阻害したが（ED₅₀:2.5mg/kg，p.o．）、セロトニン枯渇に対してはほとんど作用を示さなかった。³⁶⁾

3. 18.2.3 細胞外モノアミン濃度に及ぼす影響（in vivo）

   アトモキセチンは前頭前野におけるノルアドレナリン及びドパミンの細胞外濃度を有意に上昇させたが（0.3～3mg/kg，i.p.）、線条体や側坐核における細胞外ドパミン濃度には影響を及ぼさなかった。³⁶⁾