医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 洞不全症候群又は伝導障害（洞房ブロック、房室ブロック）等の心疾患のある患者

   迷走神経刺激作用により徐脈又は不整脈が起こるおそれがある。

2. 9.1.2 心筋梗塞、弁膜症、心筋症等の心疾患、電解質異常（低カリウム血症等）等のある患者、QT延長又はその既往歴・家族歴のある患者

   徐脈、房室ブロック、QT延長、Torsade de pointes等が起こるおそれがあるため、重篤な不整脈に移行しないよう観察を十分に行うこと。

3. 9.1.3 胃潰瘍又は十二指腸潰瘍のある患者、あるいはこれらの既往歴のある患者

   胃酸分泌量が増加し、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍を誘発又は悪化させるおそれがある。

4. 9.1.4 尿路閉塞のある患者又はこれを起こしやすい患者

   排尿筋を収縮させ症状を誘発又は悪化させるおそれがある。

5. 9.1.5 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者

   痙攣閾値を低下させ痙攣発作を誘発させるおそれがある。

6. 9.1.6 気管支喘息又は閉塞性肺疾患、あるいはこれらの既往歴のある患者

   気管支平滑筋の収縮及び気管支粘液分泌の亢進により症状を悪化させるおそれがある。

7. 9.1.7 錐体外路障害（パーキンソン病、パーキンソン症候群等）のある患者

   線条体のコリン系神経を亢進することにより、症状を悪化させるおそれがある。

8. 9.1.8 低体重の患者

   消化器系障害（悪心、嘔吐等）を発現しやすくなるおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者

   治療上やむを得ないと判断される場合にのみ投与すること。血中濃度が上昇するおそれがある。また、重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット、ウサギ）において、リバスチグミン又はその代謝物の胎児への移行が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）において、乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 QT延長（1%未満）、狭心症、心筋梗塞、徐脈、房室ブロック、洞不全症候群（いずれも頻度不明）
2. 11.1.2 脳卒中、痙攣発作（いずれも頻度不明）

   一過性脳虚血発作、脳出血及び脳梗塞を含む脳卒中、痙攣発作があらわれることがある。

3. 11.1.3 食道破裂を伴う重度の嘔吐、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃腸出血（いずれも頻度不明）
4. 11.1.4 肝炎（頻度不明）
5. 11.1.5 失神（頻度不明）
6. 11.1.6 幻覚、激越、せん妄、錯乱（いずれも頻度不明）
7. 11.1.7 脱水（頻度不明）

   嘔吐あるいは下痢の持続により脱水があらわれることがあるので、このような場合には、補液の実施及び本剤の減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 使用するまでは小袋内で保管すること。
2. 14.1.2 小児の手及び目の届かない、高温にならない所に保管すること。

1. 14.2.1 本剤は、背部、上腕部又は胸部の正常で健康な皮膚で、清潔で乾燥した体毛が少ない、密着した衣服を着用してもこすれない箇所に貼付すること。
2. 14.2.2 貼付箇所の皮膚を拭い、清潔にしてから本剤を貼付すること。
3. 14.2.3 皮膚の損傷又は湿疹・皮膚炎等がみられる箇所には貼付しないこと。
4. 14.2.4 貼付する箇所にクリーム、ローション又はパウダーを塗布しないこと。
5. 14.2.5 皮膚刺激を避けるため、貼付箇所を毎回変更し、繰り返し同一箇所には貼付しないこと。,
6. 14.2.6 原則、1回につき1枚のみ貼付し、週2回貼付、1回の貼付期間は4日間を超えないこと。
7. 14.2.7 本剤が剥がれた場合は、その時点で新しい製剤に貼り替え、予定していた次の貼り替え日に改めて新しい製剤に貼り替えを行うこと。

1. 14.3.1 貼り替え後も本剤の成分が残っているので、使用済みの製剤は接着面を内側にして折りたたみ、小児の手及び目の届かない所に安全に廃棄すること。
2. 14.3.2 本剤を扱った後は、手を眼に触れず、手を洗うこと。

1. 16.1.1 反復投与

   外国人健康成人57例を対象に本剤の51.84mg製剤を週2回（4日間と3日間の交互）又はリバスチグミン貼付剤（1日1回貼付）の18mg製剤を1日1回、上背部に11日間反復経皮投与したときの定常状態におけるPKパラメータは下表のとおりであった。また、リバスチグミン貼付剤に対する本剤の幾何平均値の比［90%信頼区間］は、C_max,96-264で1.051［0.984,1.124］、C_min,96-264で1.078［0.978,1.189］、C_{tau_264}で1.086［1.018,1.158］及びAUC_96-264で1.136［1.073,1.203］であり、いずれも同程度であったことから、51.84mg製剤の週2回投与がリバスチグミン貼付剤の18mg製剤の1日1回投与と同程度の曝露量を示すことが確認された（海外データ)。¹⁾

   	Cmax,96-264 (ng/mL)	Cmin,96-264 (ng/mL)	Ctau_264 (ng/mL)	AUC96-264 (ng・h/mL)
   本剤	9.92±2.99	3.03±1.13	4.06±1.31	1060±340
   リバスチグミン貼付剤 （1日1回貼付）	9.75±3.92	2.87±1.15	3.73±1.11	937±330
   平均値±標準偏差

   

• 軽度及び中等度アルツハイマー型認知症患者に51.84mg製剤（最初の4週間は25.92mg製剤）を週2回投与したときの8、16及び24週時における血漿中リバスチグミン濃度の範囲は、リバスチグミン貼付剤（1日1回貼付）の18mg製剤（最初の4週間は9mg製剤）を1日1回貼付したときと同程度であった。²⁾

本剤及びリバスチグミン貼付剤（1日1回貼付）の皮膚透過性は類似していることが示された（in vitro)。³⁾リバスチグミン貼付剤18mgを背部、上腕部、胸部に貼付したとき、リバスチグミンの曝露量には貼付部位間で差が認められなかった（外国人のデータ)。⁴⁾

リバスチグミンの血漿中蛋白結合率は、36～48%であった（in vitro)。⁵⁾

リバスチグミンは、主にエステラーゼにより加水分解され、その後硫酸抱合を受ける。CYPによる代謝はわずかである。⁶⁾

リバスチグミンの排泄は代謝物の腎排泄が主である。健康成人に［¹⁴C］標識リバスチグミンを経口投与したとき、24時間以内に90%以上が尿中へ排泄され、糞中への排泄は1%未満であった（外国人のデータ)。⁷⁾

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   リバスチグミン貼付剤で肝機能障害患者を対象とした薬物動態試験は実施されていない。なお、リバスチグミンの経口剤（国内未承認）を、Child-Pughスコアが5～12の肝硬変患者に単回投与したとき、健康成人と比較してリバスチグミンのAUCが約130%、Cmaxが約60%上昇した（外国人のデータ)。⁸⁾

リバスチグミン貼付剤の薬物間相互作用を検討した試験はない。リバスチグミンの経口剤（国内未承認）について、ジゴキシン、ワルファリン、ジアゼパム、フルオキセチンとの薬物動態学的相互作用を検討した結果、リバスチグミンの薬物動態に対する併用薬の影響は認められなかった。リバスチグミンは主にエステラーゼにより代謝され、CYPによる代謝はわずかであることから、CYPを阻害する薬物と併用してもリバスチグミンの薬物動態は影響を受けないと考えられる。また、リバスチグミン貼付剤18mgを貼付したときのリバスチグミンのC_maxはCYPに対するIC₅₀値より十分低いことから、CYPにより代謝される併用薬の薬物動態に影響を及ぼす可能性は低いと考えられる。⁹⁾

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症患者を対象に本剤の51.84mg製剤（最初の4週間は25.92mg製剤）を週2回（4日間と3日間の交互）で24週間又はリバスチグミン貼付剤（1日1回貼付）の18mg製剤（最初の4週間は9mg製剤）を1日1回で24週間、背部、上腕部、胸部のいずれかに投与する二重盲検比較試験を実施した。投与24週時におけるADAS-J cog（認知機能検査）のベースラインからの変化量を以下に示す。本剤群とリバスチグミン貼付剤群との最小二乗平均値の群間差［95%信頼区間］は-0.84［-1.695,0.016］であり、群間差の95%信頼区間の上限が非劣性限界値1.1を下回ったことから、リバスチグミン貼付剤群に対する本剤群の非劣性が検証された。

   投与24週時におけるADAS-J cogのベースラインからの変化量（認知機能検査）

   	本剤群	リバスチグミン貼付剤 （1日1回貼付）群
   ベースラインa)	21.13±5.99 （176例）	20.82±6.74 （178例）
   投与24週時a)	20.07±7.17 （144例）	20.49±7.72 （147例）
   ベースラインからの変化量b),c)	-0.54［-1.150,0.065］	0.30［-0.306,0.900］
   変化量の群間差b),c)	-0.84［-1.695,0.016］
   a）平均値±標準偏差 b）最小二乗平均値［95%信頼区間］ c）投与群、評価時期、投与群と評価時期の交互作用を固定効果、ベースライン値を共変量としたMMRM（分散共分散構造はToeplitz）

   二重盲検期の副作用の発現割合は本剤群で75.1%（136/181例）であった。主な副作用は、適用部位紅斑30.4%（55/181例）、適用部位そう痒感27.6%（50/181例）及び接触皮膚炎17.1%（31/181例）等であった。¹⁰⁾

   二重盲検期を完了した軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症患者を対象に本剤の51.84mg製剤を週2回（4日間と3日間の交互）で28週間投与する非盲検継続投与試験（本剤群は二重盲検期と併せて52週間投与、リバスチグミン貼付剤群は本剤の51.84mg製剤に切り替えて28週間投与）を実施した。本剤投与期間中の副作用の発現割合は本剤群（52週間）で77.3%（140/181例）、切り替え群（28週間）で58.6%（85/145例）であった。主な副作用は、本剤群で適用部位紅斑30.4%（55/181例）、適用部位そう痒感28.2%（51/181例）及び接触皮膚炎17.1%（31/181例）であり、切り替え群で適用部位紅斑30.3%（44/145例）、適用部位そう痒感20.0%（29/145例）及び接触皮膚炎12.4%（18/145例）であった。¹⁰⁾

リバスチグミンは、アセチルコリンを分解する酵素であるコリンエステラーゼを阻害することにより脳内アセチルコリン量を増加させ、脳内コリン作動性神経を賦活する。¹¹⁾

ラットの脳内アセチルコリンエステラーゼ及びブチリルコリンエステラーゼを阻害し、アセチルコリンレベルを増加させる。¹²⁾

コリン作動性神経遮断モデル（スコポラミン処置ラット）やアルツハイマー病モデル（アミロイドβ脳内注入マウス及びAPP23マウス）の学習記憶障害を改善する。^13),14),15)