医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 基礎心疾患（心筋梗塞、弁膜症、心筋症等）のある患者

   心不全を来すおそれのある患者では、少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること。心停止に至ることがある。また、開始後1～2週間は入院させること。心室頻拍、心室細動が発現するおそれが高い。

2. 9.1.2 刺激伝導障害（房室ブロック、洞房ブロック、脚ブロック等）のある患者（高度の房室ブロック、高度の洞房ブロックのある患者は除く）

3. 9.1.3 著明な洞性徐脈のある患者
4. 9.1.4 治療中の糖尿病患者

   血糖値に注意すること。低血糖があらわれるおそれがある。,

5. 9.1.5 血清カリウム低下のある患者

   心電図変化に注意すること。催不整脈作用が誘発されやすい。

6. 9.1.6 開放隅角緑内障の患者

   抗コリン作用により眼圧が上昇し、症状を悪化させることがある。

7. 9.1.7 他の抗不整脈薬を併用している患者

   少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること。心停止に至ることがある。併用時の有効性、安全性は確立していない。

1. 9.2.1 透析中の患者

   投与しないこと。急激な血中濃度上昇により意識障害を伴う低血糖などの重篤な副作用を起こしやすい。本剤は透析ではほとんど除去されない。

2. 9.2.2 腎機能障害患者（透析中の患者を除く）

   少量から開始するなど投与量に十分に注意し、頻回に心電図検査を実施し、慎重に観察しながら投与すること。心停止に至ることがある。本剤は腎臓からの排泄により体内から消失する薬剤であり、血中濃度が高くなりやすい。,,,

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で本剤の乳汁中移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

入院させて開始することが望ましい。少量（例えば1日150mg）から開始するなど投与量に十分に注意し、頻回に心電図検査を実施し、腎機能障害のある患者に準じて慎重に観察しながら投与すること。心停止に至ることがある。肝・腎機能が低下していることが多く、また、体重が少ない傾向があるなど副作用が発現しやすい。,,,

1. 11.1.1 催不整脈作用

   心室細動、心室頻拍（Torsades de Pointesを含む）（いずれも頻度不明）、上室性不整脈（1%未満）があらわれ、心停止に至る場合もある。心電図に異常な変動が観察された場合には、投与を中止し、抗不整脈薬を投与するなど適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   胸内苦悶、冷汗、呼吸困難、血圧低下、発疹、浮腫等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 心不全、心原性ショック（いずれも頻度不明）

   心機能検査で異常な変動が観察された場合には、投与を中止し、ドパミンの投与等適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 低血糖（1%未満）

   低血糖が疑われる症状（脱力・倦怠感、発汗、冷感、意識障害、錯乱等）がみられた場合には、投与を中止し、必要に応じブドウ糖を投与すること。,,

5. 11.1.5 循環不全による肝障害（頻度不明）

   本剤の心機能抑制作用及び催不整脈作用に起因する循環不全によって重篤な肝障害（トランスアミナーゼ、LDHの急激な上昇を特徴とするショック肝）があらわれることがある。このような場合には、投与を中止し、早急にドパミンの投与等心機能改善のための処置を行うとともに、必要に応じ肝庇護療法など適切な処置を行うこと。なお、このような症例では、腎障害を伴うことがある。

6. 11.1.6 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTP等の上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

7. 11.1.7 顆粒球減少、白血球減少（各1%未満）、貧血、血小板減少（いずれも頻度不明）
8. 11.1.8 間質性肺炎（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男子（6例）にシベンゾリンコハク酸塩100、150、200mgを単回経口投与した場合^注1)、薬物動態パラメータは下表のとおりである。

   血漿中濃度は投与量の増加に比例して増大するが、消失半減期は投与量によって変化しない。¹⁾

   	Tmax(h)	Cmax(ng/mL)	T1/2(h)
   100mg	1.5±0.5	201±39	5.28±0.60
   150mg	1.5±0.5	311±43	5.51±0.74
   200mg	1.3±0.5	478±120	5.63±0.44
   （平均値±標準偏差、n＝6）

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男子（6例）にシベンゾリンコハク酸塩150mgを1日3回ずつ反復経口投与した場合、2日目には定常状態に達し、そのときの血漿中濃度は単回投与時の1.2～1.5倍であった。²⁾

3. 16.1.3 生物学的同等性試験
   • 〈シベンゾリンコハク酸塩錠50mg「トーワ」〉

     シベンゾリンコハク酸塩錠50mg「トーワ」とシベノール錠50mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（シベンゾリンコハク酸塩として50mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。³⁾

     

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-28 (ng・h/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (h)	T1/2 (h)
     シベンゾリンコハク酸塩 錠50mg「トーワ」	559.1±117.2	72.98±11.41	1.85±0.24	4.66±1.16
     シベノール錠50mg	548.1±96.4	71.66±15.22	2.05±0.60	5.02±1.23
     （平均値±標準偏差、n＝10） 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   • 〈シベンゾリンコハク酸塩錠100mg「トーワ」〉

     シベンゾリンコハク酸塩錠100mg「トーワ」とシベノール錠100mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（シベンゾリンコハク酸塩として100mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。⁴⁾

     

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-28 (ng・h/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (h)	T1/2 (h)
     シベンゾリンコハク酸塩 錠100mg「トーワ」	1355±269	188.4±42.3	1.50±0.48	5.84±1.45
     シベノール錠100mg	1378±254	192.5±29.5	1.50±0.30	5.82±1.05
     （平均値±標準偏差、n＝12） 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   外国において健康成人（18例）にシベンゾリン160mgを単回経口投与し^注1)、体内動態に対する食事摂取の影響を検討した結果、食前1時間の投与では絶食時投与とパラメータ間に差はなく、食事中あるいは食後1時間投与ではC_maxのわずかな低下とT_maxの遅延傾向が認められたがT_1/2とAUCに変動はなかった。⁵⁾

1. 16.3.1 血漿蛋白結合率

   血漿蛋白結合率は50～53%であった。⁶⁾

¹⁴C標識シベンゾリンをヒト肝ミクロゾーム又はヒトCYP発現系ミクロゾームと反応させ、代謝反応に関与するP450分子種を検討した結果、p-ヒドロキシ体及びデヒドロ体の生成にはそれぞれCYP2D6及びCYP3A4（一部CYP2D6）が主に関与していることが示唆された。⁷⁾

健康成人（6例）に100、150、200mgを単回経口投与した場合^注1)、投与後48時間までに未変化体シベンゾリンとして55～62%が尿中に排泄された。¹⁾

また、外国において健康成人（5例）に、¹⁴C標識シベンゾリンコハク酸塩153mgを単回経口投与した場合^注1)、尿中への放射能排泄率は最初の24時間で投与量の75.4%、6日間で85.7%であった。糞便中へは6日間で投与量の13.2%が排泄された。なお、ヒトでの代謝物は最初の24時間尿中にデヒドロ体とp-ヒドロキシ体がそれぞれ2.8%及び3.4%（抱合体を含む）排泄された。⁸⁾

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害患者（13例）のシベンゾリンの血漿中濃度の消失半減期は、腎機能正常患者（4例）に比べ延長した。⁹⁾,,

2. 16.6.2 高齢者

   高齢心室期外収縮患者（14例）のシベンゾリンの血漿中濃度の消失半減期は、60歳未満の患者（9例）に比べ延長した。¹⁰⁾,

   注1) 本剤の承認された用量は、1日300mgである（3回に分けて経口投与）。なお効果が不十分な場合は450mgまで増量する。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（心室性期外収縮患者）

   心室性期外収縮患者（163例）を対象に、シベンゾリンコハク酸塩投与群に1日3回150mgを毎食後2週間投与、ジソピラミド投与群にジソピラミド100mgを同一用法にて投与した二重盲検比較試験を行った。その結果、効果判定総症例72例中48例（有効率66.7%）が有効であり、シベンゾリンコハク酸塩投与群に有用性が認められた。副作用発現頻度は、シベンゾリンコハク酸塩投与群で19.5%（16/82例）であり、シベンゾリンコハク酸塩投与群がやや多かったが、発現頻度及び副作用の種類で両群間に有意差はなかった。¹¹⁾

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（上室性期外収縮患者）

   上室性期外収縮患者（70例）を対象に、シベンゾリンコハク酸塩投与群に1日3回150mgを毎食後2週間投与、ジソピラミド投与群にジソピラミド100mgを同一用法にて投与した二重盲検比較試験を行った。その結果、上室性期外収縮に対しては効果判定総症例28例中16例（有効率57.1%）が有効であり、シベンゾリンコハク酸塩投与群に有用性が認められた。副作用はシベンゾリンコハク酸塩投与群36例中6例（16.7%）に7件（消化器系3件、循環器系1件、抗コリン系3件）認められたが、発現頻度に関してジソピラミド投与群との間に有意差はなかった。¹²⁾

Vaughan Williamsの分類による第I群の抗不整脈薬。Na^＋チャネルを抑制して、活動電位の最大脱分極速度を抑制することによって抗不整脈作用を現す。細分類ではIa群に属し、Na^＋チャネルとの結合解離速度は中程度で、活動電位持続時間を延長する。本薬はまた、I群抗不整脈薬としての作用に加えて、特に高濃度では、Ca^2＋チャネルの抑制作用（第IV群の抗不整脈作用）を有する。⁶⁾

1. 18.2.1 薬物投与による不整脈

   麻酔イヌにおいて、ウワバイン及びアドレナリンにより惹起された心室性不整脈を抑制する。¹³⁾

2. 18.2.2 冠動脈結紮による不整脈

   イヌにおいて、冠動脈二段階結紮により惹起される心室性不整脈を抑制する。¹³⁾

ウサギ、イヌ、モルモット及びカエルの各種摘出心筋標本で、Vaughan Williamsらの分類でのクラスI型（心筋活動電位の最大脱分極速度の抑制）の作用を示し、この抑制開始速度のキネティックスは中程度である。なお、活動電位の持続時間の延長及び高濃度において内向きCa^2＋電流の抑制作用を示す。また、低酸素によって惹起される心房活動電位の持続時間の短縮を抑制する。^14),15),16)

麻酔イヌにおいて、心筋虚血による心筋ATP含量の低下、乳酸含量の増加及び心筋アシドーシスに対して改善作用を示す。¹⁷⁾

心室性不整脈患者において、シベンゾリンコハク酸塩300～450mg/日を2～4週間投与した場合、左心室機能、血圧及び心拍数に特に明らかな変化はみられない。¹⁸⁾