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• 〈効能共通〉
  1. 9.1.1 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者

     治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。腎血流量の減少や糸球体ろ過圧の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがある。

  2. 9.1.2 高カリウム血症の患者

     治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。高カリウム血症を増悪させるおそれがある。
     また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、血清カリウム値に注意すること。

  3. 9.1.3 脳血管障害のある患者

     過度の降圧が脳血流不全を惹起し、病態を悪化させることがある。

  4. 9.1.4 厳重な減塩療法中の患者

     本剤の投与を低用量から開始し、増量する場合は徐々に行うこと。初回投与後、一過性の急激な血圧低下を起こすおそれがある。

• 〈高血圧症〉
  1. 9.1.5 重症の高血圧症患者

     本剤の投与を低用量から開始し、増量する場合は徐々に行うこと。初回投与後、一過性の急激な血圧低下を起こすおそれがある。

• 〈効能共通〉
  1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

     クレアチニンクリアランスが30mL/min以下、又は血清クレアチニンが3mg/dL以上の場合には、投与量を減らすか、もしくは投与間隔をのばすなど慎重に投与すること。本剤の活性代謝物の血中濃度が上昇し、過度の血圧低下、腎機能の悪化が起きるおそれがある。

• 〈高血圧症〉
  1. 9.2.2 血液透析中の患者

     本剤の投与を低用量から開始し、増量する場合は徐々に行うこと。初回投与後、一過性の急激な血圧低下を起こすおそれがある。

• 〈慢性心不全（軽症～中等症）〉
  1. 9.2.3 腎障害のある患者

     本剤の投与を低用量から開始し、増量する場合は徐々に行うこと。初回投与後、一過性の急激な血圧低下を起こすおそれがある。

1. 9.4.1 **妊娠する可能性のある女性

   **妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンII受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋・肺・腎の形成不全、死亡等）が認められた例が報告されている^1),2)。

   **本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること。

   1. (1) **本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
   2. (2) **次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。
      • **妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。
      • **妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。
      • **妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。

**妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。妊娠中期及び末期にアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンII受容体拮抗剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋の形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、頭蓋顔面の変形、肺の低形成等があらわれたとの報告がある。また、海外で実施されたレトロスペクティブな疫学調査で、妊娠初期にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された患者群において、胎児奇形の相対リスクは降圧剤が投与されていない患者群に比べ高かったとの報告がある。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中へ移行することが報告されている。

低出生体重児、新生児及びeGFRが30mL/min/1.73m²未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること。一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。

1. 11.1.1 血管浮腫（頻度不明）

   呼吸困難を伴う顔面、舌、声門、喉頭の腫脹を症状とする血管浮腫があらわれた場合には、直ちに投与を中止し、アドレナリン注射、気道確保等適切な処置を行うこと。また、腹痛、嘔気、嘔吐、下痢等を伴う腸管の血管浮腫があらわれることがある。

2. 11.1.2 ショック（頻度不明）
3. 11.1.3 心筋梗塞、狭心症（いずれも頻度不明）
4. 11.1.4 急性腎障害（頻度不明）

5. 11.1.5 汎血球減少症、無顆粒球症、血小板減少（いずれも頻度不明）

6. 11.1.6 膵炎（頻度不明）

   血中のアミラーゼ、リパーゼの上昇等があらわれることがある。

7. 11.1.7 間質性肺炎（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがある。

8. 11.1.8 剥脱性皮膚炎、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、天疱瘡（いずれも頻度不明）
9. 11.1.9 錯乱（頻度不明）
10. 11.1.10 肝機能障害、肝不全（いずれも頻度不明）
11. 11.1.11 高カリウム血症（0.8%）
12. 11.1.12 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）

    低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれた場合には、投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある。
2. 15.1.2 外国において、本剤服用中の患者が膜翅目毒（ハチ毒）による脱感作中にアナフィラキシーを発現したとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人にエナラプリルマレイン酸塩5及び10mgを1回経口投与した場合、速やかに吸収され、活性体ジアシド体の血漿中濃度は投与約4時間でピークに達し、半減期は約14時間である。³⁾

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人にエナラプリルマレイン酸塩5及び10mgを1日1回7日間連続経口投与した場合の血漿中濃度から、蓄積性は認められない。⁴⁾

3. 16.1.3 生物学的同等性試験
   • 〈エナラプリルマレイン酸塩錠5mg「トーワ」〉

     エナラプリルマレイン酸塩錠5mg「トーワ」とレニベース錠5を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（エナラプリルマレイン酸塩として5mg）健康成人男子（23例）に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。⁵⁾

     

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-12hr （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
     エナラプリルマレイン酸塩錠5mg「トーワ」	35.8±14.5	21.5±7.8	0.76±0.12	0.93±0.35
     レニベース錠5	36.9±14.1	23.2±9.1	0.77±0.15	1.06±0.52
     （Mean±S.D.，23例） 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

健康成人にエナラプリルマレイン酸塩5及び10mgを1回経口投与した場合、主に尿中に排泄され、投与後48時間までの総エナラプリルマレイン酸塩（未変化エナラプリルマレイン酸塩＋ジアシド体）の尿中排泄率は約52及び64%である。³⁾

1. 16.6.1 慢性腎不全患者

   腎機能正常な本態性高血圧症患者及び慢性腎不全を伴う高血圧症患者にエナラプリルマレイン酸塩10mgを1回経口投与した場合、慢性腎不全患者の血漿中濃度は、腎機能正常患者に比べ半減期の延長、最高血中濃度と血中濃度曲線下面積の増大が認められる。⁶⁾

2. 16.6.2 小児

   生後2ヵ月～15歳の小児の高血圧症患者に、エナラプリルマレイン酸塩（6歳未満：0.15mg/kg、6歳以上で体重28kg未満：2.5mg、6歳以上で体重28kg以上：5mg、12歳以上：5mg)^注1)を1日1回7日間反復経口投与した試験において、活性体ジアシド体のAUC_0-24hr及びC_maxは年齢によらず同程度であった。体重あたりの用量に換算したAUC_0-24hr及びC_maxは年齢に伴って増加したが、体表面積あたりの用量に換算したAUC_0-24hr及びC_maxに増加は認められなかった。定常状態で活性体ジアシド体の半減期は14時間であった（外国人データ）。⁷⁾

• 〈エナラプリルマレイン酸塩錠2.5mg「トーワ」〉

  エナラプリルマレイン酸塩錠2.5mg「トーワ」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成12年2月14日 医薬審第64号）」に基づき、エナラプリルマレイン酸塩錠5mg「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた。⁸⁾

• 〈エナラプリルマレイン酸塩錠10mg「トーワ」〉

  エナラプリルマレイン酸塩錠10mg「トーワ」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成12年2月14日 医薬審第64号）」に基づき、エナラプリルマレイン酸塩錠5mg「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた。⁹⁾

  　

  注1) 高血圧症について、本剤の承認された小児の用量は、生後1ヵ月以上の小児にはエナラプリルマレイン酸塩として0.08mg/kgである。

• 〈高血圧症〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験

     軽・中等症本態性高血圧症患者を対象とした二重盲検比較試験及び重症本態性高血圧症患者を対象とした比較試験の結果、エナラプリルマレイン酸塩の有用性が認められている。^10),11)

• 〈慢性心不全〉
  1. 17.1.2 国内臨床試験

     国内44施設で実施されたプラセボを対照とした二重盲検比較試験（全般改善度解析対象128例）において、改善以上の改善率は49%（32/65例）であり、プラセボに比べ有意に優れており、エナラプリルマレイン酸塩の有用性が認められている。¹²⁾

• 〈高血圧症〉
  1. 18.1.1 エナラプリルマレイン酸塩は経口吸収後ジアシド体に加水分解され、このジアシド体がアンジオテンシン変換酵素を阻害し、生理的昇圧物質であるアンジオテンシンⅡの生成を抑制することによって降圧効果を発揮する。¹³⁾
• 〈慢性心不全〉
  1. 18.1.2 エナラプリルマレイン酸塩の活性体であるジアシド体が、亢進したレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系を抑制することによって、主に末梢血管抵抗を減少させ、前負荷及び後負荷を軽減する。その結果、血行動態が改善され、心拍出量の増大あるいは長期投与による延命効果、心肥大の改善が認められる。¹⁴⁾

1. 18.2.1 アンジオテンシン変換酵素阻害作用

   in vitro試験においてエナラプリルマレイン酸塩のジアシド体はブタの血漿から精製したアンジオテンシン変換酵素、正常血圧ラットの血漿及び組織中のアンジオテンシン変換酵素に対して強い阻害作用を示す。また、ラット及びイヌにエナラプリルマレイン酸塩を経口投与すると外因性のアンジオテンシンⅠに対する昇圧反応を抑制する。¹⁵⁾

2. 18.2.2 降圧作用
   1. (1) エナラプリルマレイン酸塩は高血圧自然発症ラット、1腎型腎性高血圧ラット、2腎型腎性高血圧ラットの血圧を下降させ、その作用はカプトプリルの約3倍強い。なお、その降圧効果は2腎型腎性高血圧ラットにおいて特に著明である。また、ヒドロクロロチアジドとの併用により降圧効果の増強を示す。^13),16)
   2. (2) エナラプリルマレイン酸塩を2腎型腎性高血圧ラット、高血圧自然発症ラットに連続経口投与すると投与期間中安定した降圧効果が得られ、また、投与中止に伴う血圧のリバウンド現象は生じない。^16),17)

1. 18.3.1 血行動態に及ぼす影響
   1. (1) ラットの慢性心不全モデルにおいて、ジアシド体は心拍数、心収縮性にはほとんど影響を与えることなく、前負荷（左室拡張末期圧）及び後負荷（平均動脈圧）を軽減させ、心機能を改善する。¹⁸⁾
   2. (2) イヌの慢性心不全モデルにおいて、エナラプリルマレイン酸塩は心拍数にはほとんど影響を与えることなく、末梢血管抵抗を減少させ、心拍出量を増大させる。¹⁹⁾
      なお、イヌの急性心不全モデルにおいて、ジアシド体は、上昇した血漿アンジオテンシンⅡ及びアルドステロン濃度を抑制することによって、前負荷（肺動脈楔入圧）及び後負荷（平均動脈圧）を軽減し、心拍出量を増大させることが認められる。²⁰⁾
2. 18.3.2 延命効果

   ラットの慢性心不全モデルにおいて、エナラプリルマレイン酸塩を1年間経口投与した結果、対照群に比べ生存期間ないし生存率が有意に増加し、さらに心肥大が改善する。^21),22)