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1. 9.1.1 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。腎血流量の減少や糸球体濾過圧の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 高カリウム血症の患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。高カリウム血症を増悪させるおそれがある。
   また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、血清カリウム値に注意すること。

3. 9.1.3 重症の高血圧患者

   投与は少量より開始し、増量する場合は患者の状態を十分に観察しながら、徐々に行うこと。初回投与後、一過性の急激な血圧低下を起こす場合がある。

4. 9.1.4 厳重な減塩療法中の患者

   投与は少量より開始し、増量する場合は患者の状態を十分に観察しながら、徐々に行うこと。初回投与後、一過性の急激な血圧低下を起こす場合がある。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害患者

   クレアチニンクリアランスが30mL/分以下又は血清クレアチニンが3mg/dL以上の場合には、投与量を減らすか、若しくは投与間隔をのばすなど、経過を十分に観察しながら慎重に投与すること。本剤の活性代謝物の血中濃度が上昇し、過度の血圧低下、腎機能の悪化が起こるおそれがある。

2. 9.2.2 血液透析中の患者

   投与は少量より開始し、増量する場合は患者の状態を十分に観察しながら、徐々に行うこと。初回投与後、一過性の急激な血圧低下を起こす場合がある。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性

   妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋・肺・腎の形成不全、死亡等）が認められた例が報告されている^1),2)。
   本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること。

   1. (1) 本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
   2. (2) 次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。
      • 妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。
      • 妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。
      • 妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。また、投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。妊娠中期及び末期にアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋の形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、頭蓋顔面の変形、肺の低形成等があらわれたとの報告がある。また、海外で実施されたレトロスペクティブな疫学調査で、妊娠初期にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された患者群において、胎児奇形の相対リスクは降圧剤が投与されていない患者群に比べ高かったとの報告がある。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが認められている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に過度の血圧低下は好ましくないとされている。また、脳梗塞等が起こるおそれがある。
2. 9.8.2 BUN、クレアチニンの上昇等、腎機能の低下に注意すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 **血管性浮腫（頻度不明）

   **呼吸困難を伴う顔面、舌、声門、喉頭の腫脹を症状とする血管性浮腫があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、アドレナリン注射、気道確保等の適切な処置を行うこと。また、腹痛、嘔気、嘔吐、下痢等を伴う腸管血管性浮腫があらわれることがある。

2. 11.1.2 急性腎障害（0.1%未満）
3. 11.1.3 高カリウム血症（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある。
2. 15.1.2 他のアンジオテンシン変換酵素阻害剤服用中の患者が膜翅目毒（ハチ毒）による脱感作中にアナフィラキシーを発現したとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人にペリンドプリルエルブミンを空腹時単回経口投与したとき、未変化体は速やかに吸収された。その後、未変化体は活性代謝物であるペリンドプリラートに変換され、その血漿中濃度は投与後5.0～10.7時間には最高値に達し、2相性を示しつつ緩徐に低下した。³⁾

   健康成人にペリンドプリルエルブミンを空腹時単回経口投与したときのペリンドプリラートの薬物動態パラメータ

   投与量	tmax (h)	Cmax (ng/mL)	AUC0-24 (ng・h/mL)	t1/2 (h)
   2mg	10.7±7.3	1.0±0.1	16.7±3.0	－
   4mg	7.0±1.7	3.7±2.1	54.5±17.4	57.3±5.7 (n＝3)
   8mg	5.0±1.1	9.0±5.0	98.7±34.7	105.4±50.1 (n＝4)
   mean±S.D.，n＝6

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人7例にペリンドプリルエルブミン4mgを14日間反復経口投与したとき、ペリンドプリラートの血漿中濃度は、投与後約1週間までに定常状態（C_max(7日)：6.9±1.7ng/mL）に達した。⁴⁾

3. 16.1.3 生物学的同等性試験
   • 〈ペリンドプリルエルブミン錠2mg「トーワ」〉

     ペリンドプリルエルブミン錠2mg「トーワ」とコバシル錠2mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ペリンドプリルエルブミンとして2mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中ペリンドプリル濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。⁵⁾

     

     薬物動態パラメータ

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-6 (ng・h/mL)	Cmax (ng/mL)	tmax (h)	t1/2 (h)
     ペリンドプリルエルブミン 錠2mg「トーワ」	26.90±4.11	25.51±6.76	0.77±0.26	0.59±0.25
     コバシル錠2mg	26.95±4.59	25.93±7.84	0.68±0.18	0.56±0.11
     mean±S.D.，n＝24 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   • 〈ペリンドプリルエルブミン錠4mg「トーワ」〉

     ペリンドプリルエルブミン錠4mg「トーワ」とコバシル錠4mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ペリンドプリルエルブミンとして4mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中ペリンドプリル濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。⁶⁾

     

     薬物動態パラメータ

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-6 (ng・h/mL)	Cmax (ng/mL)	tmax (h)	t1/2 (h)
     ペリンドプリルエルブミン 錠4mg「トーワ」	51.72±9.33	46.71±12.96	0.71±0.25	0.60±0.07
     コバシル錠4mg	50.79±11.48	47.51±14.88	0.70±0.20	0.67±0.26
     mean±S.D.，n＝24 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人6例にペリンドプリルエルブミン8mgを単回経口投与し、食事の影響を検討した。その結果、食事の摂取で吸収速度は遅くなるものの、吸収量には変化がなく、ペリンドプリラートの濃度推移は食事によって影響され難いので、臨床上ほとんど影響ないと考えられた。³⁾

1. 16.3.1 体組織への分布

   ¹⁴C-ペリンドプリルエルブミンをラットに単回経口投与し、組織内放射能濃度を測定した結果、多くの組織で投与約1時間後に最高濃度に達した。投与後1時間では、血漿中濃度と比べ膀胱、小腸、肝、前立腺、肺、腎で高値であり、動脈壁、下垂体では同等であった。一方、脳、脊髄では低値を示した。⁷⁾

エステル型プロドラッグであるペリンドプリルエルブミンの主要代謝経路は、エチルエステル基が加水分解されて活性代謝物であるペリンドプリラートを生成する経路であった。第2の代謝経路は分子内脱水反応による環状ラクタム体を生成する経路であり、第3の経路はグルクロン酸抱合体であった（外国人データ)。⁸⁾

健康成人にペリンドプリルエルブミン2mg、4mg、8mg、12mg^注1)を単回経口投与したとき、投与後24時間までに投与量の21～26%が未変化体、3～10%がペリンドプリラート、12～14%がペリンドプリラートのグルクロン酸抱合体として尿中に排泄された。³⁾

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害を伴う高血圧患者にペリンドプリルエルブミン4mgを単回経口投与したとき、ペリンドプリラートの血清中濃度はクレアチニン・クリアランス（C_cr）を指標とした障害の程度に応じ上昇した（外国人データ)。⁹⁾

   腎機能障害患者にペリンドプリルエルブミンを単回経口投与したときのペリンドプリラートの薬物動態パラメータ

   腎機能 (Ccr mL/min/1.73m2)	患者数	tmax# (h)	Cmax (ng/mL)	AUC0-t (ng・h/mL)
   正常(134.7±7.8)	6	2.25(0.5～8.0)	8.5±2.6	93±14
   軽症(62.3±8.0)	6	3.55(1.5～10.0)	12.6±3.6	217±39
   中等症(23.1±3.0)	6	5.55(2.1～10.0)	19.5±3.5	398±99
   重症(9.6±0.9)	4	12.00(10.0～16.0)	32.6±10.7	1106±248
   mean±S.E.，#は中央値と範囲で表示

2. 16.6.2 透析患者

   重篤な腎機能障害を伴う高血圧症患者4例にペリンドプリルエルブミン4mgを単回経口投与し、その2時間後に4時間の透析を行ったとき、ペリンドプリラートの透析クリアランスは66.5mL/分であった。⁹⁾

1. 16.7.1 ヒドロクロロチアジド

   本態性高血圧症患者20例にペリンドプリルエルブミン4mg単独又はヒドロクロロチアジド25mg併用の2群に対して1ヵ月間反復経口投与した。その結果、ペリンドプリラート濃度は、併用投与群でやや低い傾向にあったが、有意な差は認められなかった。¹⁰⁾

1. 17.1.1 国内後期第Ⅱ相試験（単独療法）

   軽・中等症本態性高血圧症患者102例を対象に、1日1回朝食後、ペリンドプリルエルブミン2～8mgを10週間経口投与したとき、降圧効果の「下降」による有効率は77.8%（70/90例）であった。
   副作用発現頻度は10.0%（9/90例）であった。主な副作用は、咳6.7%（6/90例）であった。¹¹⁾

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（単独療法）

   軽・中等症本態性高血圧症患者を対象に、ACE阻害薬のエナラプリルを対照とした二重盲検比較試験を実施した。1日1回朝食後、ペリンドプリルエルブミン（125例）2～8mgまたはエナラプリル（125例）5～20mgを12週間経口投与したとき、降圧効果の「下降」による有効率はペリンドプリルエルブミン群69.5%（82/118例）、エナラプリル群55.6%（65/117例）であった。
   副作用発現頻度はペリンドプリルエルブミン群で11.9%（14/118例）、エナラプリル群で18.8%（22/117例）であった。ペリンドプリルエルブミン群で認められた主な副作用は、咳5.9%（7/118例）、発疹及びそう痒感 各1.7%（2/118例）であった。¹²⁾

3. 17.1.3 国内長期投与試験（単独・併用療法）

   軽・中等症本態性高血圧症患者を対象とした後期第Ⅱ相試験において長期投与が可能と判断された症例86例（単独療法45例、併用療法41例）について、1日1回、ペリンドプリルエルブミン2～8mgを1年間（後期第Ⅱ相試験を含む）投与した。その結果、降圧効果の「下降」による有効率は単独療法78.0%（32/41例）、併用療法94.7%（36/38例）であった。
   副作用発現頻度は8.6%（7/81例）であった。主な副作用は、咳7.4%（6/81例）であった。¹³⁾

4. 17.1.4 国内後期第Ⅱ相試験（サイアザイド系利尿薬併用療法）

   軽・中等症本態性高血圧症患者39例を対象に、1日1回朝食後、ペリンドプリルエルブミン2～8mg及びサイアザイド系利尿薬を10週間併用経口投与した。その結果、降圧効果の「下降」による有効率は80.0%（28/35例）であった。
   副作用発現頻度は17.1%（6/35例）であった。主な副作用は、咳14.3%（5/35例）であった。¹⁴⁾

5. 17.1.5 国内後期第Ⅱ相試験（カルシウム拮抗薬併用療法）

   軽・中等症本態性高血圧症患者46例を対象に、1日1回朝食後、ペリンドプリルエルブミン2～8mg及びカルシウム拮抗薬を10週間併用経口投与した。その結果、降圧効果の「下降」による有効率は82.1%（32/39例）であった。
   副作用発現頻度は20.5%（8/39例）であった。主な副作用は、咳15.4%（6/39例）、耳鳴5.1%（2/39例）であった。¹⁵⁾

6. 17.1.6 国内臨床試験（重症高血圧症患者）

   重症高血圧症患者39例を対象に、1日1回朝食後、ペリンドプリルエルブミン2～8mgを2～4週間（入院患者）又は4～8週間（外来患者）経口投与したとき、降圧効果の「下降」による有効率は77.4%（24/31例）であった。
   副作用発現頻度は16.1%（5/31例）であった。主な副作用は、咳16.1%（5/31例）であった。¹⁶⁾

7. 17.1.7 国内臨床試験（腎機能障害患者）

   腎障害を伴う高血圧症患者30例^注2)を対象に、1日1回朝食後、ペリンドプリルエルブミン2～8mgを2～4週間（入院患者）又は4～8週間（外来患者）経口投与したとき、降圧効果の「下降」による有効率は73.9%（17/23例）であった。
   副作用発現頻度は8.7%（2/23例）であった。認められた副作用は、咳及びふらつき 各4.3%（1/23例）であった。¹⁷⁾

   注2) 以下のいずれかの基準を満たす高血圧症患者
   ・血清クレアチニン値が1.5以上3.0mg/dL未満
   ・腎実質性疾患として診断が確定し、血清クレアチニン値が3.0mg/dL未満

ペリンドプリルエルブミンはプロドラッグであり、経口吸収後ジアシド体（ペリンドプリラート）に加水分解され、このジアシド体が血中及び組織中のアンジオテンシン変換酵素（ACE）を特異的に阻害し、昇圧物質であるアンジオテンシンⅡの生成を抑制し、末梢血管抵抗を減少させる。更にACEはブラジキニンの分解酵素であるキニナーゼⅡと同一酵素であるため、ペリンドプリラートはブラジキニンの分解を抑制し、降圧作用を増強する。ペリンドプリルエルブミンの降圧作用は、ACEの特異的阻害によるアンジオテンシンⅡを介する昇圧系の抑制とキニン類を介した降圧系の増強によるものと考えられる。^{8),18),19),20)}

1. 18.2.1 ペリンドプリラートは、in vitroにおいて単離ヒト血清ACEの活性を抑制した。また、ラットへの経口投与及び静脈内投与によって、外因性アンジオテンシンⅠによる昇圧反応を抑制した。^18),21),22)
2. 18.2.2 イヌへの静脈内投与で外因性ブラジキニンによる大腿動脈血流増加作用を用量依存的に増強した。¹⁸⁾
3. 18.2.3 高血圧自然発症ラット（SHR）において、血清ACE活性及び心血管組織ACE活性に対し阻害作用を示した。特に、大動脈と心臓において強力なACE阻害作用を示した。¹⁹⁾
4. 18.2.4 健康成人に2mgを単回経口投与したとき、血清ACE阻害作用は24時間後で50%以上を示した。³⁾

1. 18.3.1 SHRにおいて用量依存的、かつ24時間持続する降圧作用を示し、エナラプリルの約1/3～1/10の用量で同様の効果を示した。²²⁾
2. 18.3.2 SHRを用いた実験で心臓、腎臓等の主要組織の血流を低下させず、更に心拍数や心拍出量に影響を及ぼすことなく総末梢血管抵抗を減少し血圧を下降させた。²⁰⁾
3. 18.3.3 SHRにおいて、連続投与による降圧作用の減弱は認められず、また、断薬後の血圧のリバウンド現象もみられなかった。¹⁹⁾
4. 18.3.4 2腎性1クリップ型高血圧ラットにおいて脳血流量を維持し、また、脳血流自動調節の下限域は正常血圧ラットの下限域に近づいた。²³⁾

本態性高血圧症患者において、通常用量の1日1回経口投与により血圧の日内プロフィール及び変動幅に影響を与えることなく24時間安定した降圧効果を示した。また、トラフ/ピーク比は本態性高血圧症患者を対象とした単盲検比較試験においてエナラプリルの約70%に対し、ペリンドプリルエルブミンでは約100%であった（外国人データ）。^24),25)

1. 18.5.1 2腎性1クリップ型高血圧ラットに連続経口投与したとき、高血圧性心肥大の抑制及び動脈コンプライアンスの改善が認められた。^26),27)
2. 18.5.2 本態性高血圧症患者に1日1回連続経口投与したとき、高血圧性心肥大の抑制、大動脈コンプライアンス（外国人データ）及び細い動脈の血管リモデリング（外国人データ）の改善が認められた。^28),29),30)