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1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

   降圧に伴い腎機能が低下する可能性がある。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   重篤な肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）で妊娠前～初期の投与において着床前及び着床後胚死亡率の増加、出生児の体重低下、妊娠期間及び分娩時間の延長が認められている。妊娠末期の投与において妊娠期間及び分娩時間の延長が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

8mgあるいは更に低用量から投与を開始し、慎重に投与すること。一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。

1. 11.1.1 肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

2. 11.1.2 房室ブロック（頻度不明）、洞停止（頻度不明）、徐脈（頻度不明）

   めまい、ふらつき等の症状があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 因果関係は明らかではないが、本剤による治療中に心筋梗塞、心不全や不整脈（心房細動等）がみられたとの報告がある。
2. 15.1.2 CAPD（持続的外来腹膜透析）施行中の患者の透析排液が白濁することが報告されているので、腹膜炎等との鑑別に留意すること。

1. 16.1.1 反復投与

   健康な成人男性6例にアゼルニジピン錠8mgを1日1回7日間連続経口投与したところ、最高血漿中濃度に到達する時間は2～3時間であり、半減期は19～23時間であった。投与後24時間の血漿中濃度は、投与2日目からほぼ一定の値を示し、速やかに定常状態に達した。¹⁾

   アゼルニジピン錠8mgを1日1回7日間連続経口投与（食後投与）した場合の血漿中未変化体濃度

   投与量	投与日数	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2α (hr)	t1/2β (hr)	AUC0-24 (ng・hr/mL)
   8mg	1日目	11.8±1.4	3.2±0.3	1.3±0.2	23.1±8.1	59.7±6.9
   	7日目	14.7±1.6	2.2±0.3	1.0±0.1	19.2±2.2	81.6±13.4
   n＝6、mean±SE

2. 16.1.2 単回投与

   軽症・中等症本態性高血圧症患者6例にアゼルニジピン錠8mgを朝食後単回経口投与したところ、最高血漿中濃度に到達する時間は3.7時間、Cmaxは9.4ng/mL、半減期（一相性）は6.1時間、AUC_0-24は66.5ng・hr/mLであった。血漿中濃度は健康な成人と同様のレベルと考えられた。²⁾

3. 16.1.3 生物学的同等性試験
   • 〈アゼルニジピン錠8mg「トーワ」〉

     アゼルニジピン錠8mg「トーワ」とカルブロック錠8mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（アゼルニジピンとして8mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。³⁾

     

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-48 (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
     アゼルニジピン錠8mg 「トーワ」	40.94±12.25	5.515±2.460	2.67±0.73	9.82±2.49
     カルブロック錠8mg	37.56±11.17	4.852±1.793	2.81±0.55	9.87±3.45
     n＝18、mean±SD 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   • 〈アゼルニジピン錠16mg「トーワ」〉

     アゼルニジピン錠16mg「トーワ」とカルブロック錠16mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（アゼルニジピンとして16mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。⁴⁾

     

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-48 (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
     アゼルニジピン錠16mg 「トーワ」	91.34±24.39	11.51±4.65	3.15±0.89	10.38±2.69
     カルブロック錠16mg	84.42±22.29	10.20±4.16	3.05±0.63	10.86±3.19
     n＝20、mean±SD 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康な成人男性6例にアゼルニジピン10mgを空腹時投与したときCmax及びAUC_0-∞は食後投与と比較してそれぞれ38%及び69%であった。⁵⁾

1. 16.3.1 蛋白結合率

   アゼルニジピンのin vitroの血漿蛋白結合率は90～91%で、主にリポ蛋白に非特異的に結合する。⁶⁾

主な代謝部位は小腸及び肝臓であり、CYP3A4によりジヒドロピリジン環が酸化される。^7),8)

健康な成人男性4例に¹⁴C-アゼルニジピン4mgを単回経口投与したところ、投与後7日までの尿及び糞中への総投与放射能排泄率は、尿中が26%、糞中が63%であった（外国人データ)。⁹⁾

注）本剤の承認用量は1日に8～16mgである。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能低下を伴う高血圧症患者6例（血清クレアチニン1.5～5.3mg/dL）にアゼルニジピン錠8mgを1日1回朝食後7日間連続経口投与したところ、投与1日目及び投与7日目の最高血漿中濃度は8.6ng/mL及び17.1ng/mL、AUC_0-24は67.3ng・hr/mL及び154.5ng・hr/mLと、7日目で有意に大きな値を示したが、投与24時間後の血漿中濃度は6日目以降ほぼ一定の値を示し定常状態に達した。¹⁰⁾

   投与日数	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)	AUC0-24 (ng・hr/mL)
   1日目	8.6±0.87	4.7±0.67	9.1±1.34	67.3±5.81
   7日目	17.1±2.08#1)	3.5±0.56	19.7±4.86	154.5±17.79#1)
   n＝6、mean±SE、#1)p＜0.01（paired t-test）

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   軽度・中等度の肝機能障害患者及び健康人各8例にアゼルニジピン錠8mgを単回経口投与したところ、ほぼ同様の血漿中濃度推移を示した（外国人データ)。¹¹⁾

   対象	Cmax注) (ng/mL)	AUC0-∞注) (ng・hr/mL)	CL/F （mL/min）
   肝機能障害患者	6.0	52.8	3152.5±2342.2
   健康人	8.2	68.0	2345.2±1449.1
   n＝8、mean±SD、注)幾何平均

3. 16.6.3 高齢者

   高齢高血圧症患者（65～84歳）5例にアゼルニジピン錠8mgを1日1回朝食後7日間連続経口投与したところ、投与1日目及び投与7日目の最高血漿中濃度到達時間はそれぞれ4.4時間及び3.2時間、半減期はそれぞれ6.4時間及び8.6時間、AUC_0-24はそれぞれ107.0ng・hr/mL及び242.8ng・hr/mLであり、最高血漿中濃度、半減期及びAUC_0-24は7日目に有意に大きな値を示したが、投与24時間後の血漿中濃度は7日目までにほぼ一定の値を示し定常状態に達した。¹²⁾

   投与日数	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)	AUC0-24 (ng・hr/mL)
   1日目	15.8±2.1	4.4±1.0	6.4±1.7#1)	107.0±16.9
   7日目	25.7±3.6#2)	3.2±0.5	8.6±1.6#2)	242.8±48.8#2)
   n＝5〔#1)n＝4〕、mean±SE、#2)p＜0.05（paired t-test）

1. 16.7.1 イトラコナゾールとの相互作用

   健康な成人男性8例にアゼルニジピン錠8mg及びイトラコナゾール50mgを併用投与したところ、血漿中アゼルニジピンのCmax及びAUCは単独投与に比較してそれぞれ1.6倍、2.8倍に増加した。¹³⁾,

   投与法	Cmax注) (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)	AUC0-tz注) (ng・hr/mL)
   アゼルニジピン錠単独	12.3(0.4)	2.9±0.6	8.7±1.9	61.0(0.4)
   アゼルニジピン錠＋ イトラコナゾール併用	19.7(0.2)	3.6±1.3	10.0±1.6	170.9(0.2)
   n＝8、mean±SD、注)幾何平均（対数変換後の標準偏差）

2. 16.7.2 ジゴキシンとの相互作用

   健康な成人男性16例にアゼルニジピン錠8mg及びジゴキシン0.25mgを併用投与したところ、血漿中ジゴキシンのCmax及びAUC_0-∞は単独投与に比較してそれぞれ1.5倍、1.4倍に増加した。¹⁴⁾

   投与法	Cmax注) (ng/mL)	Tmax (hr)	AUC0-∞注) (ng・hr/mL)
   ジゴキシン単独	1.1(0.4)	1.7±0.6	9.6(0.7)
   ジゴキシン＋ アゼルニジピン錠併用	1.6(0.4)	1.1±0.7	13.6(0.7)
   n＝16、mean±SD、注)幾何平均（対数変換後の標準偏差）

3. 16.7.3 HMG-CoA還元酵素阻害剤との相互作用

   健康な成人男性8例にアゼルニジピン錠8mg及びシンバスタチン10mgを併用投与したところ、単独投与に比較して血漿中アゼルニジピン濃度はほとんど変化しなかったが、血漿中シンバスタチン濃度はCmax及びAUCがそれぞれ1.9倍、2.0倍に増加した。¹⁵⁾

   投与法	Cmax注) (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)	AUC0-tz注) (ng・hr/mL)
   シンバスタチン単独	1.5(0.5)	1.4±0.9	2.3±0.6	4.6(0.6)
   シンバスタチン＋ カルブロック錠併用	2.8(0.4)	1.9±1.1	2.7±0.9	9.2(0.4)
   n＝8、mean±SD、注)幾何平均（対数変換後の標準偏差）

   なお、アゼルニジピン錠8mgとアトルバスタチン10mg又はプラバスタチン10mgの併用投与では、血漿中アゼルニジピン濃度にほとんど変化はなく、血漿中アトルバスタチン濃度はCmax及びAUC_0-∞がそれぞれ1.0倍、0.8倍、血漿中プラバスタチン濃度は同じく0.9倍、1.0倍であった。¹⁶⁾

4. 16.7.4 グレープフルーツジュースとの相互作用

   健康な成人男性8例（23～40歳）にアゼルニジピン錠8mgをグレープフルーツジュースとともに単回経口投与したところ、水で服用した場合に比較してCmax及びAUCはそれぞれ2.5倍、3.3倍に増加した。¹⁷⁾

   健康な成人男性にアゼルニジピン錠8mgを水又はグレープフルーツジュースで単回経口投与した場合の血漿中未変化体濃度

   服用法	Cmax注) (ng/mL)	Tmax (hr)	AUC0-24注) (ng・hr/mL)
   水	6.3 (5.6～7.0)	2.1 (1.8～2.4)	45.1 (39.0～52.0)
   グレープフルーツジュース	15.7#1) (12.8～19.2)	3.9#1) (3.0～4.7)	147.9#1) (120.6～181.4)
   n＝8、mean（95%信頼区間）、#1)p＜0.01（分散分析）、注)幾何平均

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   軽症・中等症本態性高血圧症患者208例にアゼルニジピン錠8～16mgを二重盲検比較法により1日1回12週間連続経口投与した時の降圧率（下降例数^注3)/評価例数）は72.6%（判定不能を除く場合83.4%）であった。
   アゼルニジピン錠投与群での副作用発現頻度は、自他覚症状が10.6%（22/208例）、臨床検査値異常が6.7%（14/208例）であった。主な副作用は、ALT上昇3.4%（7/208例）、AST上昇2.9%（6/208例）、頭痛・頭重感2.9%（6/208例）であった。¹⁸⁾

   注3) 下降：収縮期血圧（-20mmHg以上）及び拡張期血圧（-10mmHg以上）を満たす場合、平均血圧（-13mmHg以上）を満たす場合、あるいは下降傾向^注4)であっても150/90mmHg未満に降圧した場合
   注4) 下降傾向：収縮期血圧（-10mmHg以上）及び拡張期血圧（-5mmHg以上）を満たす場合、あるいは平均血圧（-7mmHg以上）を満たす場合

2. 17.1.2 国内臨床試験

   二重盲検比較試験を含め軽症・中等症本態性高血圧症患者を対象とした試験において、アゼルニジピン錠8～16mgを投与された756例の降圧率は73.7%であった（判定不能を含む)。¹⁹⁾

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験

   重症高血圧症患者を対象とした臨床試験成績での判定不能を含む降圧率は86.7%（26/30例）であり、判定不能を除く場合は92.9%（26/28例）であった。
   副作用発現頻度は、自他覚症状が6.7%（2/30例）、臨床検査値異常が16.7%（5/30例）であった。認められた副作用は、便秘、眠気、全身倦怠感、ふらつき感等が各3.3%（1/30例）であった。²⁰⁾

4. 17.1.4 国内第Ⅱ相試験

   腎機能障害を伴う高血圧症患者を対象とした臨床試験成績での判定不能を含む降圧率は69.0%（20/29例）であり、判定不能を除く場合は74.1%（20/27例）であった。
   副作用発現頻度は、自他覚症状が10.3%（3/29例）、臨床検査値異常が3.4%（1/29例）であった。認められた副作用は、下痢、心窩部重圧感等が各3.4%（1/29例）であった。²¹⁾

5. 17.1.5 国内第Ⅱ相試験（長期投与）

   軽症・中等症本態性高血圧症患者を対象に、1日1回52週間アゼルニジピン錠を単独投与した結果、安定した降圧効果が得られた。判定不能を含む降圧率は87.4%（83/95例）、判定不能を除く場合は91.2%（83/91例）であった。
   副作用発現頻度は、自他覚症状が9.5%（9/95例）、臨床検査値異常が6.3%（6/95例）であった。主な副作用は総コレステロール上昇3.2%（3/95例）であった。²²⁾

6. 17.1.6 国内第Ⅱ相試験（長期投与）

   軽症・中等症本態性高血圧症患者を対象に、1日1回52週間アゼルニジピン錠とカルシウム拮抗剤以外の降圧剤を併用投与した結果、安定した降圧効果が得られた。判定不能を含む降圧率は76.7%（132/172例）、判定不能を除く場合は85.2%（132/155例）であった。
   副作用発現頻度は、自他覚症状が3.5%（8/228例）、臨床検査値異常が14.5%（33/228例）であった。主な副作用はLDH上昇3.5%（8/228例）、尿酸上昇3.5%（8/228例）、ALT上昇2.6%（6/228例）であった。²³⁾

アゼルニジピンは、L型Caチャネル拮抗作用に基づき、血管を拡張させることにより降圧作用を発現する。ブタ心臓ミクロソームを用いた受容体結合実験において、³H-ニトレンジピンの特異的結合に対する50%阻害濃度（IC₅₀値）及び阻害定数（Ki値）はそれぞれ3.1nM、2.1nMであった（in vitro)。²⁴⁾
また、アゼルニジピンは肝初回通過効果を受けにくい（イヌ)。²⁵⁾

高血圧モデル動物（高血圧自然発症ラット、DOCA食塩高血圧ラット、腎性高血圧ラット、腎周囲炎性腎性高血圧犬）への0.1ないし1～3mg/kgの単回経口投与により血圧は用量依存的に下降し、その作用は緩徐に発現しかつ持続的であり、類薬に比べて心拍数にほとんど影響を及ぼさなかった。
また、高血圧自然発症ラット又は腎性高血圧犬への反復経口投与においても安定した降圧作用を示した。²⁶⁾