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1. 9.1.1 虚血性心疾患の可能性のある患者

   例えば、以下のような患者では不整脈、狭心症、心筋梗塞を含む重篤な虚血性心疾患様症状があらわれるおそれがある。

   • 虚血性心疾患を疑わせる重篤な不整脈のある患者
   • 閉経後の女性
   • 40歳以上の男性
   • 冠動脈疾患の危険因子を有する患者
2. 9.1.2 ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群（WPW症候群）又は他の心臓副伝導路と関連した不整脈のある患者

3. 9.1.3 脳血管障害の可能性のある患者

   脳血管障害があらわれるおそれがある。

4. 9.1.4 てんかんあるいは痙攣を起こしやすい器質的脳疾患のある患者

   てんかん様発作が発現したとの報告がある。

5. 9.1.5 コントロールされている高血圧症患者

   一過性の血圧上昇や末梢血管抵抗の上昇が少数の患者でみられたとの報告がある。

1. 9.3.1 中等度又は重度肝機能障害患者

   血中濃度が上昇するおそれがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で経口投与後に乳汁中への移行が認められている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 アナフィラキシーショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）
2. 11.1.2 不整脈、狭心症あるいは心筋梗塞を含む虚血性心疾患様症状（頻度不明）

   本剤投与後、胸痛、胸部圧迫感等の一過性の症状（強度で咽喉頭部に及ぶ場合がある）があらわれることがある。このような症状が虚血性心疾患によると思われる場合には、以後の投与を中止し、虚血性心疾患の有無を調べるための適切な検査を行うこと。,

3. 11.1.3 頻脈（WPW症候群における）（頻度不明）

   WPW症候群の典型的症状である重篤な発作性頻脈が、本剤を投与したWPW症候群の既往のある患者で認められている。

4. 11.1.4 薬剤の使用過多による頭痛（頻度不明）

5. 11.1.5 てんかん様発作（頻度不明）

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。

1. 16.1.1 *単回投与
   • *(1)ゾルミトリプタン口腔内速溶錠

     *欧米人健康成人18名（男女各9名）にゾルミトリプタン口腔内速溶錠2.5mg各2錠（5mg）を単回経口投与したときの未変化体及び活性代謝物（N-脱メチル体）の薬物動態パラメータを以下に示す。²⁾

     薬物動態パラメータ（n＝18：女性9、男性9）

     	Cmax注3) (ng/mL)	AUC0-∞注3) (ng・hr/mL)	Tmax注4) (hr)
     未変化体	8.82(43.6)	51.06(51.9)	3.00(0.6～5.0)
     N-脱メチル体	5.83(20.2)	36.47(18.1)	3.00(1.0～6.0)
     注3) 幾何平均（変動係数） 注4) 中央値（範囲）

   • *(2)ゾルミトリプタン普通錠
     • *日本人における成績

       *日本人健康成人30名（男女各15名）にゾルミトリプタン2.5mgを単回経口投与したときの未変化体及び活性代謝物（N-脱メチル体）の薬物動態パラメータを以下に示す。³⁾
       ゾルミトリプタンのAUC及びCmaxは、女性が男性より約50%高値を示した。⁴⁾

       薬物動態パラメータ（n＝30：女性15、男性15）

       	Cmax注5) (ng/mL)	AUC0-∞注5) (ng・hr/mL)	Tmax注6) (hr)	t1/2注7) (hr)
       未変化体	5.23(37.40)	24.98(38.54)	3.00(1.0～5.0)	2.40(0.30)
       N-脱メチル体	3.51(23.75)	18.72(22.95)	3.00(1.5～5.0)	2.35(0.45)
       注5) 幾何平均（変動係数） 注6) 中央値（範囲） 注7) 平均（標準偏差）

     • *外国人における成績

       *欧米人健康成人に単回経口投与したとき、速やかに吸収され、吸収率は高かった（64%以上）。投与後1時間以内に最高血漿中濃度（Cmax）の約3/4に達し、その後4～6時間血漿中濃度が維持された。未変化体及びN-脱メチル体は、ゾルミトリプタン2.5～10mgの用量範囲で用量依存のAUC及びCmaxを示した。絶対生物学的利用率は約40%であり、また、初回通過効果を受ける。^5),6),7)

2. 16.1.2 *反復投与

   *日本人健康成人男子9名にゾルミトリプタン2.5mgを初回投与量として1日3回（5時間間隔で服用）2日間反復経口投与し、10mgまで漸次増量したとき、反復投与による薬物動態に与える影響はみられなかった。⁸⁾

3. 16.1.3 *生物学的同等性

   *ゾルミトリプタン口腔内速溶錠及び普通錠を経口投与したとき、それぞれの剤型で未変化体及びN-脱メチル体の血漿中濃度推移はほぼ同じであり、両剤型は生物学的に同等である(外国人でのデータ)。²⁾

4. 16.1.4 *生物学的同等性試験

   *ゾルミトリプタンOD錠2.5mg「トーワ」とゾーミッグRM錠2.5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ゾルミトリプタンとして2.5mg）健康成人男子に絶食単回経口投与（水なしで服用及び水で服用）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。⁹⁾

   • *(1)水なしで服用

     

     薬物動態パラメータ

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-12 (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
     ゾルミトリプタン OD錠2.5mg「トーワ」	20.33±4.99	4.049±1.153	2.89±1.30	2.64±0.45
     ゾーミッグRM錠2.5mg	19.57±4.84	3.741±1.099	2.98±1.19	2.58±0.31
     （平均±標準偏差、n＝48） 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   • *(2)水で服用

     

     薬物動態パラメータ

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-12 (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
     ゾルミトリプタン OD錠2.5mg「トーワ」	19.69±7.47	3.850±1.493	2.17±1.46	2.66±0.55
     ゾーミッグRM錠2.5mg	20.67±8.03	4.198±1.364	1.40±1.07	2.62±0.51
     （平均±標準偏差、n＝24） 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 *食事の影響

   *食後投与では空腹時と比べ未変化体のCmax及びAUCが各々13%及び16%低下したが、N-脱メチル体では変化がなく、食事による臨床使用上の影響は受けなかった（外国人でのデータ)。¹⁰⁾

1. 16.3.1 *蛋白結合

   *ヒト血漿蛋白に対する結合率は、10～1000ng/mLの範囲でほぼ一定で約20%であった（in vitro)。¹¹⁾

*ゾルミトリプタンは主に肝臓でCYP1A2及びA型モノアミン酸化酵素（MAO）により代謝され尿中及び糞中に排泄される。主代謝物はN-脱メチル体、N-酸化体、インドール酢酸体（血漿中及び尿中の主代謝物）の3種である（外国人でのデータ)。^5),12)

*ゾルミトリプタン25mgを単回経口投与したとき、投与量の60%以上が主にインドール酢酸体として尿中に排泄され、約30%が主に未変化体として糞中に排泄される（外国人でのデータ)。⁵⁾

1. 16.6.1 *腎機能障害患者

   *腎機能障害患者にゾルミトリプタン10mgを単回経口投与したとき、N-脱メチル体のAUCは健康人と比べて約35%高値であったが、未変化体及びN-脱メチル体のCmaxは健康人と差はほとんどみられなかった。また、腎機能障害患者における未変化体及びN-脱メチル体のt_1/2は、健康人に比べ約1時間の延長がみられた。これらの薬物動態パラメータは健康人で認められる範囲である（外国人でのデータ)。¹³⁾

2. 16.6.2 *肝機能障害患者

   *ゾルミトリプタン10mgを単回経口投与したとき、健康人に比べて、中等度肝機能障害患者では未変化体のAUC及びCmaxが各々94%及び50%増加し、重度肝機能障害患者では各々226%及び47%増加した。N-脱メチル体については、中等度肝機能障害患者ではAUC及びCmaxが各々33%及び44%、重度肝機能障害患者では各々82%及び90%低下した。
   未変化体のt_1/2は健康人に比べて、中等度肝機能障害患者で57%、重度肝機能障害患者で157%延長した。N-脱メチル体のt_1/2は健康人に比べて、中等度肝機能障害患者で32%、重度肝機能障害患者で37%延長した（外国人でのデータ)。¹⁴⁾,

3. 16.6.3 *高齢者

   *高齢者と非高齢者の血漿中濃度は類似している。¹⁵⁾

1. 16.7.1 *モクロベミド

   *少数（12例）の健康人において、ゾルミトリプタンとモクロベミド（A型MAO阻害剤；本邦未承認）を併用したとき、未変化体のAUC及びCmaxが各々26%及び23%、N-脱メチル体のAUC及びCmaxが各々213%及び154%増加した（外国人でのデータ)。¹⁶⁾,

2. 16.7.2 *その他の薬剤

   *少数（12～18例：試験毎に異なる）の健康人において、エルゴタミン酒石酸塩とカフェインの合剤、ジヒドロエルゴタミン、プロプラノロール、アセトアミノフェン、メトクロプラミド、リファンピシン、セレギリン（B型MAO阻害剤）、フルオキセチン（選択的セロトニン再取り込み阻害剤；本邦未承認）、ピゾチフェン（5-HT拮抗剤；本邦未承認）とゾルミトリプタンを併用したとき、臨床上留意すべき相互作用は示唆されていない（外国人でのデータ)。^{16),17),18),19),20),21)}

1. 17.1.1 *外国における無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験

   *片頭痛患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較臨床試験（有効性評価対象総症例数470例）における初回服用（ゾルミトリプタン口腔内速溶錠2.5mg投与）2時間後の頭痛改善率（頭痛の程度が「重度」または「中等度」から、「軽度」または「なし」に軽減した症例の割合）は下表のとおりであった。
   また、服用30分後から有意な頭痛の程度の軽減を示し、服用1時間後から有意な頭痛改善及び頭痛消失を示した。
   通常の錠剤と比べて、好ましいとした症例は約7割、速やかに服用できたとした症例は約7割であった。また、取扱いやすいとした症例は約9割であった。

   	プラセボ	RM錠
   初回服用2時間後の頭痛改善率 （改善例数/評価例数）	22% （53/236）	63% （138/220）

   副作用は23.4%（54/231）に認められた。^22),23)

1. 18.1.1 *5-HT_1B/1D受容体に対する親和性

   *ゾルミトリプタンは、ヒト5-HT_1B及び5-HT_1D受容体に対して高い親和性を示す。N-脱メチル体は、ゾルミトリプタンの2～7.9倍の5-HT_1B/1D受容体親和性を示す。^24),25)
   ゾルミトリプタンをヒトに単回経口投与したとき、N-脱メチル体の血漿中濃度は未変化体の約半分であり、N-脱メチル体も片頭痛改善効果に寄与していると思われる。²⁶⁾

2. 18.1.2 *頭蓋内血管（主に動静脈吻合）の収縮作用

   *麻酔下ネコの頭蓋内動静脈吻合の血管コンダクタンスを選択的かつ用量依存的に低下させた（ゾルミトリプタン用量10～1000μg/kg，ivでおよそ60～92%の低下)。^27),28)

3. 18.1.3 *血管作動性神経ペプチド遊離抑制、血漿蛋白漏出抑制

   *麻酔下ネコにおいて三叉神経電気刺激により誘発された血管作動性神経ペプチド（カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)、血管作動性小腸ペプチド(VIP)）遊離促進を有意に抑制した。²⁹⁾
   また、麻酔下モルモットにおいて、三叉神経節への電気刺激により誘発された血漿蛋白漏出に対して、ゾルミトリプタン10μg/kg，iv以上の用量で有意な抑制作用を示した。³⁰⁾

4. 18.1.4 *中枢神経活動の抑制

   *ネコの中枢神経に特異的結合部位を有し、静脈内投与によって当該部位に到達することができる（in vitro、ex vivo)。³¹⁾
   また、麻酔下ネコへの静脈内投与（30,100μg/kg）によって、上矢状静脈洞の電気刺激による第二頚髄の電位変化を有意に抑制した。³²⁾