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1. 9.1.1 過度に血圧の低い患者

   本剤の降圧作用により血圧低下が悪化するおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   肝機能障害が悪化するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット、ウサギ）で胎児毒性が、また妊娠末期に投与すると妊娠期間及び分娩時間が延長することが報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

一般に過度の降圧は好ましくないとされていることから、高血圧症に使用する場合は、低用量（2mg/日）から投与を開始するなど経過を十分に観察しながら慎重に投与することが望ましい。

1. 11.1.1 肝機能障害（0.1%未満）、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある。

• 〈錠4mg、錠8mg〉

分割後は遮光のうえ、早めに使用すること。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

CAPD（持続的外来腹膜透析）施行中の患者の透析排液が白濁することが報告されているので、腹膜炎等との鑑別に留意すること。

1. 16.1.1 健康成人男性6例にベニジピン塩酸塩2mg、4mg及び8mgをそれぞれ空腹時に単回経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。¹⁾

   単回経口投与したときの薬物動態パラメータ

   投与量	tmax （h）	Cmax （ng/mL）	AUC （ng・h/mL）	t1/2 （h）
   2mg	1.1±0.5	0.55±0.41	1.04±1.26	―
   4mg	0.8±0.3	2.25±0.84	3.94±0.96	1.70±0.70
   8mg	0.8±0.3	3.89±1.65	6.70±2.73	0.97±0.34
   mean±S.D., n=6

2. 16.1.2 生物学的同等性試験
   • 〈ベニジピン塩酸塩錠2mg「トーワ」〉

     ベニジピン塩酸塩錠2mg「トーワ」とコニール錠2を、クロスオーバー法によりそれぞれ2錠（ベニジピン塩酸塩として4mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中ベニジピン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。²⁾

     

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-12 (ng・h/mL)	Cmax (ng/mL)	tmax (h)	t1/2 (h)
     ベニジピン塩酸塩 錠2mg「トーワ」	2.093±0.993	1.880±1.056	0.63±0.29	3.90±1.40
     コニール錠2	2.267±1.083	1.877±1.179	0.64±0.26	4.75±1.10
     mean±S.D., n=18 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   • 〈ベニジピン塩酸塩錠4mg「トーワ」〉

     ベニジピン塩酸塩錠4mg「トーワ」とコニール錠4を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ベニジピン塩酸塩として4mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中ベニジピン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。²⁾

     

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-12 (ng・h/mL)	Cmax (ng/mL)	tmax (h)	t1/2 (h)
     ベニジピン塩酸塩 錠4mg「トーワ」	2.574±1.338	1.898±0.864	0.66±0.29	3.66±0.72
     コニール錠4	2.593±1.368	1.756±0.778	0.65±0.18	3.61±1.40
     mean±S.D., n=17 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   • 〈ベニジピン塩酸塩錠8mg「トーワ」〉

     ベニジピン塩酸塩錠8mg「トーワ」とコニール錠8を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ベニジピン塩酸塩として8mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中ベニジピン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。³⁾

     

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-8 (ng・h/mL)	Cmax (ng/mL)	tmax (h)	t1/2 (h)
     ベニジピン塩酸塩 錠8mg「トーワ」	6.675±6.331	4.133±2.920	0.76±0.38	2.88±0.56
     コニール錠8	6.728±5.588	4.254±2.883	0.91±0.51	2.90±0.77
     mean±S.D., n=20 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.3.1 体組織への分布

   ¹⁴C-ベニジピン塩酸塩1mg/kgをラットに経口投与したとき、肝臓、腎臓、副腎、顎下腺、肺、下垂体、膵臓の順に移行が認められ、脳、脊髄、精巣への移行は少なかった。⁴⁾

2. 16.3.2 胎児移行性

   ¹⁴C-ベニジピン塩酸塩1mg/kgを妊娠ラットに経口投与したとき、胎児への移行性が認められ、その総量は母体血漿中の1/3以下であった。⁵⁾

3. 16.3.3 母乳移行性

   ¹⁴C-ベニジピン塩酸塩1mg/kgを授乳ラットに経口投与したとき、乳汁中濃度は血漿中濃度と同様の推移を示した。⁵⁾

4. 16.3.4 蛋白結合率

   ヒト血清蛋白結合率は¹⁴C-ベニジピン塩酸塩200ng/mLの濃度で99.7%であった（in vitro、平衡透析法)。⁴⁾

ヒトの血漿中、尿中に検出された代謝物及び動物での代謝研究から、ヒトにおける代謝反応は主として3位側鎖のベンジル基の脱離（N-脱アルキル化）、3位の1-ベンジル-3-ピペリジルエステル及び5位のメチルエステルの加水分解、ジヒドロピリジン環の酸化、2位のメチル基の酸化と考えられている。^6),7)

外国人健康成人男性5例に¹⁴C-ベニジピン塩酸塩8mgを単回経口投与したとき、累積放射能排泄率は投与後48時間までに尿中に投与量の約35%、糞中には約36%が排泄され、投与後120時間では尿中で約36%、糞中で約59%が排泄された。⁷⁾

1. 17.1.1 国内臨床試験
   • 〈高血圧症〉

     重症高血圧患者37例を対象に、ベニジピン塩酸塩2～8mgを経口投与したとき、有効率は94.4%（34/36例^注1)）であった。
     副作用発現頻度は、5.4%（2/37例）であった。認められた副作用は、全身倦怠感及び頭痛 各1件であった。⁸⁾
     腎実質性高血圧患者39例を対象に、ベニジピン塩酸塩2～8mgを経口投与したとき、有効率は82.4%（28/34例^注1)）であった。
     副作用発現頻度は、5.1%（2/39例）であった。認められた副作用は、頭痛、顔面紅潮及び倦怠感 各1件であった。^9),10)

     注1) 有効率は降圧効果判定の「下降」以上で集計した。

ベニジピン塩酸塩は細胞膜の膜電位依存性CaチャネルのDHP結合部位に結合することによって細胞内へのCa流入を抑制し、冠血管や末梢血管を拡張させる。なお、ベニジピン塩酸塩は細胞膜への移行性が高く、主として細胞膜内を通ってDHP結合部位に結合すると推定されており、更に摘出血管収縮抑制作用及びDHP結合部位親和性等の検討によりDHP結合部位への結合性が強く、また解離速度も非常に遅いことが確認されており、薬物血中濃度とほとんど相関せずに作用の持続性を示す。^11),12),13)

ベニジピン塩酸塩は高血圧自然発症ラット、DOCA-食塩高血圧ラット、腎性高血圧イヌに経口投与したとき、作用の発現が緩徐で持続性の降圧作用が認められた。なお、長期間投与においても耐性は生じなかった。また、ベニジピン塩酸塩は本態性高血圧症患者に1日1回経口投与したとき、血圧の日内変動に影響を及ぼさずに24時間にわたり安定した降圧効果を示した。^14),15),16)

ベニジピン塩酸塩は実験的狭心症モデル（ラット）及びイヌ冠動脈結紮再灌流による心機能の低下、虚血性心電図変化を有意に改善した。また、ベニジピン塩酸塩は労作性狭心症患者に経口投与したとき、運動負荷による虚血性変化（心電図ST下降）に対して改善効果を示した。^17),18),19)

ベニジピン塩酸塩は腎不全モデル（5/6腎摘）高血圧自然発症ラットに連続経口投与したとき、降圧作用を示すとともに腎機能を改善した。また、ベニジピン塩酸塩は本態性高血圧症患者に投与したとき、腎血流量の有意な増加が認められた。更に、高血圧を伴った慢性腎不全患者に投与したとき、クレアチニンクリアランス及び尿素窒素クリアランスを増加させ、腎機能保持作用を示した。^{20),21),22),23)}