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1. 9.1.1 過度に血圧の低い患者

   さらに血圧が低下するおそれがある。

2. 9.1.2 * 心不全のある患者

   *非虚血性心筋症による重度心不全患者^注1) を対象とした海外臨床試験において、プラセボ群と比較して本剤投与群で肺水腫の発現頻度が高かったとの報告がある¹⁾。

   注1) 本剤の承認された効能又は効果は「高血圧症」及び「狭心症」である。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

   降圧に伴い腎機能が低下することがある。

増量時には慎重に投与すること。高用量（10mg）において副作用の発現頻度が高くなる可能性がある。本剤は主として肝臓で代謝されるため、血中濃度半減期の延長及び血中濃度-時間曲線下面積（AUC）が増大することがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性に投与する場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験で妊娠末期に投与すると妊娠期間及び分娩時間が延長することが認められている²⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中へ移行することが報告されている³⁾。

低出生体重児、新生児、乳児又は6歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。

低用量（2.5mg/日）から投与を開始するなど慎重に投与すること。一般に過度の降圧は好ましくないとされている。体内動態試験で血中濃度が高く、血中濃度半減期が長くなる傾向が認められている⁴⁾ 。

1. 11.1.1 劇症肝炎（頻度不明）、肝機能障害、黄疸（0.1%未満）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

2. 11.1.2 無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少（0.1%未満）、血小板減少（頻度不明）
3. 11.1.3 房室ブロック（0.1%未満）

   徐脈、めまい等の初期症状があらわれることがある。

4. 11.1.4 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

• 〈錠〉
  1. 14.1.1 分割後は早めに使用すること。分割後に使用する場合には、遮光の上30日以内に使用すること。
• 〈OD錠〉
  1. 14.1.2 分割後は早めに使用すること。分割後やむを得ず保存する場合には、湿気、光を避けて保存すること。

• 〈製剤共通〉
  1. 14.2.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
• 〈OD錠〉
  1. 14.2.2 本剤をPTPシート又は瓶から取り出して保存する場合は、湿気、光を避けて保存するよう指導すること。
  2. 14.2.3 本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。

因果関係は明らかでないが、本剤による治療中に心筋梗塞や不整脈（心室性頻拍を含む）がみられたとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人20例にアムロジピンとして10mgを単回投与した時の血漿中濃度のT_max、C_max、AUC_0-last及びT_1/2は、それぞれ8.0時間（中央値）、5.84ng/mL（平均値、以下同様）、278ng・hr/mL及び35.1時間であり、外国人と比較した結果、同様であった。⁶⁾

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人6例（平均年齢33.5歳）にアムロジピンとして2.5mgを1日1回14日間反復投与した場合の血清中アムロジピン濃度は、投与6～8日後に定常状態に達し、以後の蓄積は認められなかった。最終投与日（14日目）のC_max及びAUC_0～24hrはそれぞれ3.5ng/mL及び61.8ng・hr/mLであり、初回投与時（1.4ng/mL及び19.3ng・hr/mL）の約3倍であった。投与中止後、血清中濃度は漸減し、投与中止5日目には0.24ng/mLとなった。⁷⁾

3. 16.1.3 生物学的同等性試験
   • 〈アムロジピン錠2.5mg「トーワ」〉

     アムロジピン錠2.5mg「トーワ」とノルバスク錠2.5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（アムロジピンとして2.5mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。⁸⁾

     

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-72 (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	T1/2 (hr)
     アムロジピン錠2.5mg「トーワ」	58.6±16.2	1.672±0.367	7.0±0.7	40.79±9.85
     ノルバスク錠2.5mg	56.3±17.4	1.623±0.401	7.2±0.9	39.38±7.09
     Mean±S.D.，n＝15 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   • 〈アムロジピン錠5mg「トーワ」〉

     アムロジピン錠5mg「トーワ」とノルバスク錠5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（アムロジピンとして5mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。⁸⁾

     

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-72 (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	T1/2 (hr)
     アムロジピン錠5mg「トーワ」	93.5±32.8	2.804±0.828	6.4±0.6	44.98±11.23
     ノルバスク錠5mg	92.9±30.0	2.741±0.635	6.4±0.8	42.00±9.47
     Mean±S.D.，n＝16 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   • 〈アムロジピンOD錠2.5mg「トーワ」〉

     アムロジピンOD錠2.5mg「トーワ」とノルバスク錠2.5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（アムロジピンとして2.5mg）健康成人男子に絶食単回経口投与（水なしで服用及び水で服用）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。⁹⁾

     • (1)水なしで服用（ノルバスク錠2.5mgは水で服用）

       

       	判定パラメータ		参考パラメータ
       	AUC0-72 (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	T1/2 (hr)
       アムロジピンOD錠 2.5mg「トーワ」	45.72±11.57	1.232±0.279	7.9±2.8	36.42±5.02
       ノルバスク錠2.5mg	47.81±11.52	1.425±0.284	6.7±1.3	38.80±8.72
       Mean±S.D.，n＝22 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

     • (2)水で服用

       

       	判定パラメータ		参考パラメータ
       	AUC0-72 (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	T1/2 (hr)
       アムロジピンOD錠 2.5mg「トーワ」	44.65±9.83	1.245±0.257	7.2±1.9	41.51±12.31
       ノルバスク錠2.5mg	47.65±11.33	1.399±0.343	6.5±0.7	39.25±8.65
       Mean±S.D.，n＝12 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   • 〈アムロジピンOD錠5mg「トーワ」〉

     アムロジピンOD錠5mg「トーワ」とノルバスク錠5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（アムロジピンとして5mg）健康成人男子に絶食単回経口投与（水なしで服用及び水で服用）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。⁹⁾

     • (1)水なしで服用（ノルバスク錠5mgは水で服用）

       

       	判定パラメータ		参考パラメータ
       	AUC0-72 (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	T1/2 (hr)
       アムロジピンOD錠 5mg「トーワ」	85.8±20.7	2.460±0.575	7.0±1.1	37.83±10.87
       ノルバスク錠5mg	99.0±29.7	2.903±0.686	6.7±0.6	37.03±6.60
       Mean±S.D.，n＝23 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

     • (2)水で服用

       

       	判定パラメータ		参考パラメータ
       	AUC0-72 (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	T1/2 (hr)
       アムロジピンOD錠 5mg「トーワ」	84.3±17.8	2.431±0.425	6.7±0.7	33.71±6.35
       ノルバスク錠5mg	93.8±22.9	2.743±0.642	7.3±1.6	33.65±5.35
       Mean±S.D.，n＝12 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人にアムロジピンとして5mgをクロスオーバー法により空腹時又は食後に単回経口投与した場合の薬物動態パラメータに有意差は認められず、アムロジピンの吸収に及ぼす食事の影響は少ないものと考えられる。¹⁰⁾

1. 16.3.1 血漿蛋白結合率

   ヒト血漿蛋白との結合率は97.1%(in vitro、平衡透析法)であった。¹¹⁾

主たる尿中代謝体はジヒドロピリジン環の酸化したピリジン環体及びその酸化的脱アミノ体であった。¹²⁾

1. 16.5.1 尿中排泄

   健康成人6例にアムロジピンとして2.5mg又は5mgを単回経口投与した場合、尿中に未変化体として排泄される割合は小さく、いずれの投与量においても尿中未変化体排泄率は投与後24時間までに投与量の約3%、144時間までに約8%であった。また2.5mgを1日1回14日間連続投与した場合の尿中排泄率は投与開始6日目でほぼ定常状態に達し、6日目以降の1日当たりの未変化体の尿中排泄率は6.3～7.4%であった。^7),12)
   健康成人2例に¹⁴C-標識アムロジピン15mgを単回経口投与した場合、投与12日目までに投与放射能の59.3%は尿中、23.4%は糞中に排泄され、投与後72時間までの尿中放射能の9%が未変化体であった。その他に9種の代謝物が認められた（外国人データ)。¹²⁾
   なお、これら代謝物にはアムロジピンをしのぐ薬理作用は認められていない。¹²⁾

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   成人肝硬変患者（Child分類A、B）5例にアムロジピンとして2.5mgを単回投与した場合の血中濃度推移並びに薬物動態パラメータは図及び表の通りである。健康成人に比し、投与72時間後の血中濃度が有意に上昇し、T_1/2、AUCはやや高値を示したが有意差は認められなかった。^7),13)

   

   	Tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	AUC0～∞ （ng・hr/mL）	T1/2 （hr）
   肝機能障害患者	7.2±1.2	1.9±0.2	104.0±15.5	43.0±8.0
   健康成人6)	7.3±0.4	1.64±0.07	68.1±5.4	33.3±2.2
   有意差検定：n.s. Mean±S.E.

2. 16.6.2 小児

   高血圧症患者にアムロジピンとして1日1.3～20mgを連続投与した母集団薬物動態試験の結果、クリアランス（平均値）は、6～12歳（34例）で24.9L/hr、13～17歳（28例）で27.9L/hrと推定され、成人における値と同様であった（外国人データ)。¹⁴⁾

   注）小児患者において本剤の承認された1日通常用量は2.5mgである。

3. 16.6.3 高齢者

   老年高血圧症患者6例（男2、女4、平均年齢79.7歳）にアムロジピンとして5mgを単回、及び8日間反復投与した場合の薬物動態パラメータは表の通りである。単回投与した場合、若年健康成人（男6、平均年齢22.3歳）に比し、C_max、AUCは有意に高値を示したが、T_1/2に有意差は認められなかった。反復投与時には老年者の血漿中アムロジピン濃度は若年者よりも高く推移したが、そのパターンは若年者に類似しており、老年者でその蓄積が増大する傾向は認められなかった。⁴⁾

   	老年高血圧症患者		若年健康成人
   	単回投与時	反復投与時	単回投与時	反復投与時
   Cmax（ng/mL） Tmax（hr） T1/2（hr） AUC（ng・hr/mL）	4.24±0.08b） 7.2±0.49 37.5±6.0 116.9±8.4b）	14.9±2.2a） 8.0±1.8 47.4±11.3 ―	2.63±0.35 6.7±0.42 27.7±4.6 63.2±5.5	7.51±0.32 8.0±0.7 34.7±2.7 ―
   Mean±S.E.、AUC：0～48時間値 a）p＜0.05、b）p＜0.01（vs健康者）

• 〈アムロジピン錠10mg「トーワ」〉

  アムロジピン錠10mg「トーワ」は、アムロジピン錠5mg「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。¹⁵⁾

• 〈アムロジピンOD錠10mg「トーワ」〉

  アムロジピンOD錠10mg「トーワ」は、アムロジピンOD錠5mg「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。¹⁶⁾

• 〈高血圧症〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験

     高血圧症に対する有効率（「下降」以上）は85.5%（503/588例）であり、二重盲検比較試験によってもアムロジピンの有用性が認められた。また、腎障害を伴う高血圧症に対しては80.0%（28/35例）、重症高血圧症に対しては88.9%（8/9例）の有効率を示した。^{17),18),19),20),21),22),23)}

  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

     アムロジピンとして5mgを1日1回8週間投与後に、収縮期血圧が140mmHg以上を示す患者305例を二群に分けて、アムロジピンとして10mg又は5mgを1日1回8週間投与したときの収縮期血圧のベースラインからの変化量の平均値は、10mg群で13.7mmHgの低下、5mg群で7.0mmHgの低下であり、両群間に統計的に有意な差がみられた。
     臨床検査値異常を含む副作用の発現率は、5mg群では3.9%（6/154例）に、10mg群では9.9%（15/151例）に認められた。高用量（10mg）投与時に浮腫が高い頻度で認められ、10mg群で3.3%であった。²⁴⁾
     さらに、継続試験として実施した長期投与試験でアムロジピンとして10mgを1日1回通算して52週間投与した際、収縮期血圧のベースラインからの変化量の平均値は、15.6mmHgの低下を示した。²⁵⁾

  3. 17.1.3 国内臨床試験

     アムロジピンベシル酸塩錠を投与した高齢者（70歳以上）における高血圧症に対する有効率は86.5%（45/52例）であった。²³⁾

1. 17.3.1 糖代謝に及ぼす影響

   糖尿病合併例を含む本態性高血圧症患者43例（39歳以下から70歳以上）にアムロジピンベシル酸塩錠1日1回2.5～5mg（一部の症例には7.5mgまで増量）を12週間投与しても糖代謝にはほとんど影響を与えなかった。²⁶⁾

細胞膜の膜電位依存性カルシウムチャンネルに特異的に結合し、細胞内へのCa^2＋の流入を減少させることにより、冠血管や末梢血管の平滑筋を弛緩させる。
カルシウム拮抗作用の発現は緩徐であり、持続的である。また、心抑制作用は弱く、血管選択性が認められている。^27),28),29)

各種高血圧病態モデル（高血圧自然発症ラット、腎性高血圧イヌ）において、単回投与で血圧下降の発現が緩徐で作用持続時間が長いことが認められており、連続投与でも耐性の発現しないことが認められている。³⁰⁾

食塩感受性Dahlラットにアムロジピンを10週間以上連続投与することにより、加齢に伴う血圧上昇及び腸間膜動脈の石灰沈着、フィブリン沈着等の血管病変が抑制された。
脳卒中易発症高血圧ラットにアムロジピン3mg/kg/日を連続投与することにより、血圧上昇の抑制及び延命効果が認められた。また、心筋の線維化、腎の増殖性動脈炎、糸球基底膜肥厚、尿細管萎縮等の病変の発生も明らかに抑制された。^31),32)

摘出ラット心臓において、虚血/再灌流時の心筋保護作用を調べた結果、アムロジピン投与群では対照群に比べて心収縮力の回復が促進され、組織内Ca^2＋量の増加が抑制された。組織内ATP量及びクレアチンリン酸量の回復も促進され、心筋保護作用が示された。
ネコ血液灌流摘出心臓において、左室dp/dt及び左室収縮期圧は低下し、心筋酸素消費量も減少した。^33),34)