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1. 9.1.1 糖尿病の患者

   糖尿病を悪化させることがある。

2. 9.1.2 横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある以下の患者
   • 甲状腺機能低下症の患者
   • 遺伝性の筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者
   • 薬剤性の筋障害の既往歴のある患者
   • アルコール中毒の患者

3. 9.1.3 重症筋無力症又はその既往歴のある患者

   *重症筋無力症（眼筋型、全身型）が悪化又は再発することがある。

1. 9.2.1 腎障害又はその既往歴のある患者

   横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能の悪化が認められている。

2. 9.2.2 腎機能検査値異常のある患者

   本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。やむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること。,

1. 9.3.1 肝代謝能が低下していると考えられる以下のような患者
   • 急性肝炎、慢性肝炎の急性増悪、肝硬変、肝癌、黄疸

     投与しないこと。本剤の血漿中濃度が上昇し、副作用の発現頻度が増加するおそれがある。また、本剤は主に肝臓において作用し代謝されるので、肝障害を悪化させるおそれがある。,

2. 9.3.2 肝障害又はその既往歴のある患者（9.3.1に該当する患者を除く）

   本剤は主に肝臓において作用し代謝されるので、肝障害を悪化させるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験で出生児数の減少及び生存、発育に対する影響が認められ、胎児にも生存率低下と発育抑制が認められている。また、ラットに他のHMG-CoA還元酵素阻害剤を大量投与した場合に胎児の骨格奇形が報告されている。更に、ヒトでは、他のHMG-CoA還元酵素阻害剤で、妊娠3カ月までの間に服用したとき、胎児に先天性奇形があらわれたとの報告がある。

授乳婦には投与しないこと。ラットで乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

副作用が発現した場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。一般に生理機能が低下している。また、横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。,

1. 11.1.1 横紋筋融解症、ミオパチー（いずれも頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある。また、ミオパチーがあらわれることがあるので、広範な筋肉痛、筋肉圧痛や著明なCKの上昇があらわれた場合には投与を中止すること。,,,,

2. 11.1.2 免疫介在性壊死性ミオパチー（頻度不明）

   近位筋脱力、CK高値、炎症を伴わない筋線維の壊死、抗HMG-CoA還元酵素（HMGCR）抗体陽性等を特徴とする免疫介在性壊死性ミオパチーがあらわれ、投与中止後も持続する例が報告されているので、患者の状態を十分に観察すること。なお、免疫抑制剤投与により改善がみられたとの報告例がある。

3. 11.1.3 劇症肝炎、肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

4. 11.1.4 過敏症（頻度不明）

   血管神経性浮腫、アナフィラキシー反応、蕁麻疹を含む過敏症状があらわれたとの報告がある。

5. 11.1.5 無顆粒球症、汎血球減少症、血小板減少症（いずれも頻度不明）

6. 11.1.6 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）

   水疱性発疹があらわれたとの報告がある。

7. 11.1.7 高血糖、糖尿病（いずれも頻度不明）

8. 11.1.8 間質性肺炎（頻度不明）

   長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 重症筋無力症（頻度不明）

   *重症筋無力症（眼筋型、全身型）が発症又は悪化することがある。

• 〈製剤共通〉
  1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
• 〈OD錠〉
  1. 14.1.2 本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。
  2. 14.1.3 寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人6例に、アトルバスタチン錠5^注1)、10、20及び40mgを絶食下単回経口投与した結果、血漿中未変化体のCmax及びAUC_0-∞は投与量に比例して増加し、Tmax及び半減期はほぼ一定であったことから、アトルバスタチンの体内動態は線形性を示すと考えられた。なお、日本人と外国人との体内動態を比較した結果、個人差を上回る人種差は認められなかった。^1),2)

   薬物動態パラメータ

   投与量 （mg/man）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	t1/2 （h）	AUC0-∞ （ng・h/mL）
   5	2.64±1.36	0.6±0.2	10.60±2.91	17.33±9.29
   10	3.42±1.51	0.8±0.3	9.44±2.50	34.57±15.79
   20	11.29±4.42	0.9±0.6	10.69±2.91	50.87±18.44
   40	27.05±10.75	0.9±0.6	10.08±2.65	117.91±40.88
   （平均値±標準偏差）

   また、アトルバスタチン錠10mgを健康成人6例に単回経口投与したときの血漿中主代謝物であるアミド結合位置のベンゼン環の2位の水酸化物（M-2、o-OH体）のTmax、Cmax及び半減期はそれぞれ6.17時間、1.39ng/mL及び8.00時間であった。¹⁾

   

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人6例に、アトルバスタチン錠10及び20mgを1日1回朝食後、7日間反復経口投与した結果、血漿中薬物濃度は投与開始後4日目までに定常状態に到達した。
   また、1日目と7日目の血漿中薬物濃度を比較すると、20mg投与群で上昇しているものの有意な差ではなく、蓄積性は認められなかった。³⁾

3. 16.1.3 生物学的同等性試験
   • 〈アトルバスタチン錠10mg「トーワ」〉

     アトルバスタチン錠10mg「トーワ」とリピトール錠10mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（アトルバスタチンとして10mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。⁴⁾

     　

     

     　

     薬物動態パラメータ

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-48 （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	t1/2 （h）
     アトルバスタチン錠 10mg「トーワ」	28.53±8.57	4.328±2.193	1.12±1.07	9.42±1.89
     リピトール錠10mg	28.86±8.14	4.048±1.469	0.96±0.52	9.53±2.81
     （平均値±標準偏差、30例） 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   • 〈アトルバスタチンOD錠10mg「トーワ」〉

     アトルバスタチンOD錠10mg「トーワ」とリピトール錠10mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（アトルバスタチンとして10mg）健康成人男子に絶食単回経口投与（水なしで服用及び水で服用）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。⁵⁾

     • (1)水なしで服用（リピトール錠10mgは水で服用）

       

       　

       薬物動態パラメータ

       	判定パラメータ		参考パラメータ
       	AUC0-36 （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	t1/2 （h）
       アトルバスタチンOD錠 10mg「トーワ」	22.33±5.48	2.908±1.072	1.00±0.57	9.94±3.52
       リピトール錠10mg	22.27±7.55	3.125±1.189	0.95±0.46	9.52±2.33
       （平均値±標準偏差、24例） 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

     • (2)水で服用

       

       　

       薬物動態パラメータ

       	判定パラメータ		参考パラメータ
       	AUC0-36 （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	t1/2 （h）
       アトルバスタチンOD錠 10mg「トーワ」	24.14±9.14	3.573±1.244	0.54±0.18	10.43±3.22
       リピトール錠10mg	24.50±9.38	3.765±1.813	0.93±0.79	11.16±3.90
       （平均値±標準偏差、24例） 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人12例でアトルバスタチン錠10mgを絶食下及び食後に単回経口投与した結果、アトルバスタチンの吸収速度は食事により低下するものの、吸収率はほとんど影響を受けなかった。⁶⁾

1. 16.3.1 蛋白結合率

   ヒト血漿を用いたin vitroの実験で、蛋白結合率は95.6～99.0%以上を示した。⁷⁾

健康成人6例にアトルバスタチン錠10及び40mgを単回経口投与したとき、血漿中にアミド結合位置のベンゼン環の4位の水酸化体（M-1）及び2位の水酸化体（M-2）の2種類が確認されているが、血漿中主活性代謝物はM-2であった。¹⁾
アトルバスタチンの主要代謝臓器は肝臓であり、M-1及びM-2はCYP3A4によって生成することが明らかにされている。⁸⁾

健康成人に¹⁴C-アトルバスタチンを経口投与したとき、放射能の尿中排泄率は極めて低く（＜2%）、糞中に未変化体、M-1及びM-2がそれぞれ糞中放射能の8.3%、11.7%及び18.2%排泄された。更に、¹⁴C-アトルバスタチンを用いたヒト胆汁中排泄試験では、投与された放射能の43.7～70.2%が胆汁中に排泄され、未変化体の他にM-1、M-2及びM-2のグルクロン酸抱合体が同定された。^9),10),11)

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能正常者8例及び腎機能障害者11例にアトルバスタチン錠10mgを1日1回2週間反復経口投与したとき、腎機能障害は、アトルバスタチンの薬効及び体内動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ)。¹²⁾

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   健康成人及び肝硬変患者8例ずつにアトルバスタチン錠10mgを1日1回2週間反復経口投与したとき、肝硬変患者では健康成人に比べてChild-Pugh A患者及びChild-Pugh B患者において、Cmaxではそれぞれ5.5倍及び14.4倍、AUC_0-24hではそれぞれ4.4倍及び9.8倍の増加、Tmaxではいずれも1/2の短縮が認められたが半減期はほとんど変化しなかった。また、血清脂質に対する作用には差がなかった（外国人データ)。¹³⁾,,

3. 16.6.3 高齢者

   健康高齢者（66～73歳）6例及び若年者（20～22歳）6例に、アトルバスタチン錠10mgを絶食下単回経口投与した結果、高齢者は若年者に比べてCmax及びAUC_0-∞は約2倍に増加したが、Tmax及び半減期に差は認められなかった。¹⁴⁾

• 〈アトルバスタチン錠5mg「トーワ」〉

  アトルバスタチン錠5mg「トーワ」は、アトルバスタチン錠10mg「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。⁴⁾

• 〈アトルバスタチンOD錠5mg「トーワ」〉

  アトルバスタチンOD錠5mg「トーワ」は、アトルバスタチンOD錠10mg「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。⁵⁾

  注1) 本剤の承認された用法及び用量は、アトルバスタチンとして10mgを1日1回経口投与である。なお、年齢、症状により適宜増減できるが、重症の場合は、高コレステロール血症で1日20mgまで、家族性高コレステロール血症で1日40mgまでの増量である。

• 〈高コレステロール血症〉
  1. 17.1.1 国内後期第Ⅱ相試験

     高脂血症患者243例を対象に、アトルバスタチン錠を1日1回夕食後12週間投与した際の血清脂質改善作用の用量反応関係および安全性を4用量（2.5mg、5mg、10mgまたは20mg）による二重盲検群間比較法により実施した。アトルバスタチン錠5^注2)～20mgを1日1回夕食後に投与した際の血清脂質値の変化率及び総コレステロール＜220mg/dLとなった症例の割合（総コレステロール＜220mg/dL割合）、LDL-コレステロール＜150mg/dLとなった症例の割合（LDL-コレステロール＜150mg/dL割合）は下記のとおりである。^15),16)

     用量 （mg）	例数	総コレステロール （%）	トリグリセリド （%）	HDL-コレステロール （Δmg/dL）
     5	51	-25.0	-19.7	3.2
     10	51	-30.2	-16.7	5.2
     20	52	-33.8	-12.0	6.1

     用量 （mg）	例数	LDL-コレステロール （%）	総コレステロール ＜220mg/dL 割合（%）	LDL-コレステロール ＜150mg/dL 割合（%）
     5	51	-32.0	56.9	74.5
     10	51	-39.6	72.5	86.3
     20	52	-49.5	86.5	90.4

     副作用及び関連性が否定されなかった臨床検査値異常変動の発現率はそれぞれ5.0～12.1%及び33.3～46.6%であり、臨床検査値異常変動発現率が20mg群でやや高かったものの、用量依存性は認められなかった。主な副作用は胃部不快感2例（2.5mg,10mg各1例）、一般的全身症状2例（2.5mg,20mg各1例）であった。なお、重篤な副作用及び臨床検査値異常変動の発現は認められなかった。¹⁵⁾

• 〈家族性高コレステロール血症〉
  1. 17.1.2 家族性高コレステロール血症患者ヘテロ対象試験（国内）

     家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体患者24例にアトルバスタチン錠10mgを8週間投与し、その後、8週間毎に20mg、40mgへと漸増し、非盲検・非比較試験にて検討した。その結果、10mg及び40mgで総コレステロールはそれぞれ-31.8%、-41.1%、LDL-コレステロールはそれぞれ-37.7%、-48.3%と低下し増量効果が得られた。副作用は16.7%（4/24例）、関連性が否定されなかった臨床検査値異常変動は41.7%（10/24例）に認められた。主な副作用は、軟便傾向・軟便（2例）であった。なお、重篤な副作用及び臨床検査値異常変動の発現は認められなかった。^17),18)

  2. 17.1.3 家族性高コレステロール血症患者ホモ対象試験（国内）

     LDL-アフェレーシスを施行している家族性高コレステロール血症ホモ接合体患者9例に、アトルバスタチン錠10mgを8週間投与し、その後20mg（8週間）、40mg（8～20週）へと漸増し、非盲検・非比較試験にて検討した。その結果、6例で総コレステロールが-31.4～-4.9%、LDL-コレステロールが-39.3～-4.6%と低下した。他の3例では総コレステロールが1.2～15.2%、LDL-コレステロールが3.1～11.8%と増加した。低下が認められた症例のうち4例ではアトルバスタチン錠投与前に2剤以上を併用した薬物療法とほぼ同程度の総コレステロール及びLDL-コレステロール低下が認められた。副作用は11.1%（1/9例）、関連性が否定されなかった臨床検査値異常変動は44.4%（4/9例）に認められ、副作用は、右手しびれ（感）であった。なお、重篤な副作用及び臨床検査値異常変動の発現は認められなかった。¹⁹⁾

1. 17.3.1 胆汁脂質に与える影響（国内）

   高脂血症患者17例を対象に非盲検・非比較試験としてアトルバスタチン錠10mgを12週間投与した結果、投与前後のコレステロール飽和度、胆汁脂質濃度及び胆石形成指数に有意な変化はみられず、胆汁脂質組成に悪影響を及ぼさなかった。副作用は6.3%（1/16例）、関連性が否定されなかった臨床検査値異常変動は25.0%（4/16例）に認められた。副作用は、胃部不快感と鼓腸が同一症例に発現していた。なお、本試験において重篤な副作用及び臨床検査値異常変動の発現は認められなかった。²⁰⁾

2. 17.3.2 血液凝固線溶系に及ぼす影響（国内）

   高脂血症患者20例を対象にアトルバスタチン錠10mgを非盲検・非比較試験として28週間投与した結果、凝固第Ⅶ因子活性及びその抗原量の有意な低下を認め血栓形成阻止傾向がみられた。一方、他の血液凝固線溶系パラメータに一定の傾向はみられなかったことより、全体として血液凝固線溶系には悪影響を及ぼさなかった。副作用は認められず、関連性が否定されなかった臨床検査値異常変動は31.6%（6/19例）に認められた。²¹⁾

3. 17.3.3 糖代謝に及ぼす影響（国内）

   高脂血症を合併した糖尿病患者50例（プラセボ群24例、アトルバスタチン群26例）にアトルバスタチン錠10mg又はプラセボを二重盲検群間比較試験として12週間投与し、アトルバスタチンの有効性および安全性を検討した。アトルバスタチンを12週間投与した結果、HbA1c、1,5-AG及びフルクトサミンに対する変化は、アトルバスタチン群とプラセボ群との間に有意差は認められなかったことから、アトルバスタチンは糖代謝に対する影響はなかった。副作用は、プラセボ群、アトルバスタチン群とも5.3%（1/19例）にみられ、関連性が否定されなかった臨床検査値異常変動はプラセボ群26.3%（5/19例）、アトルバスタチン群21.1%（4/19例）に認められた。副作用は、プラセボ群が死亡、アトルバスタチン群が胸痛であった。なお、重篤な副作用及び臨床検査値異常変動の発現は認められなかった。²²⁾

   注2) 本剤の承認された用法及び用量は、アトルバスタチンとして10mgを1日1回経口投与である。なお、年齢、症状により適宜増減できるが、重症の場合は、高コレステロール血症で1日20mgまで、家族性高コレステロール血症で1日40mgまでの増量である。

アトルバスタチンは血液中のコレステロール量を調節する主要臓器である肝臓のHMG-CoA還元酵素を選択的かつ競合的に阻害し、アトルバスタチンと同程度の活性を有する代謝物とともに、肝臓のコレステロール合成を抑制する。その結果、アトルバスタチンは肝臓のLDL受容体数を増加させ、かつリポ蛋白分泌を抑制することにより血中脂質量を低下させる。また、アトルバスタチンは血中脂質動態を改善して、高コレステロール血症に伴う動脈硬化の発症を抑制する。²³⁾

ヒト肝癌細胞由来HepG2細胞において、アトルバスタチンはコレステロールの生合成経路の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を選択的かつ競合的に阻害し、酢酸からのコレステロール合成を濃度依存的に抑制した。²⁴⁾
更にアトルバスタチンは経口投与により、ラットの肝コレステロール合成を類薬と比較して長く抑制した。²⁵⁾

1. 18.3.1 コレステロール低下作用

   コレステロール負荷ウサギ及びコレステロール負荷ミニブタにおいて、アトルバスタチンは経口投与により血漿総コレステロール値を低下させるとともに、LDL-コレステロール値及び血漿アポB値を低下させた。LDL受容体欠損マウス及びWHHLウサギにおいて、アトルバスタチンは血漿総コレステロール値及びLDL-コレステロール値を低下させた。^{26),27),28),29)}

2. 18.3.2 トリグリセリド低下作用

   コレステロール負荷ミニブタ及びショ糖負荷高トリグリセリド血症ラットにおいて、アトルバスタチンは血中トリグリセリド値を低下させた。^27),30)

コレステロール負荷内皮傷害ウサギ及びWHHLウサギにおいて、アトルバスタチンは動脈硬化病変面積及び血管壁コレステロール含量を低下させた。^26),29)

ラット肝ミクロソームにおいて、ヒトにおける主代謝物であるアミド結合位置のベンゼン環の4位の水酸化体（M-1）及び2位の水酸化体（M-2）は、アトルバスタチンと同程度のHMG-CoA還元酵素阻害活性を示した。³¹⁾

HepG2細胞において、アトルバスタチンは細胞内コレステロール含量を低下させるとともに、肝LDL受容体mRNA発現量及び肝LDL受容体活性を増加させ、アポB分泌量及びトリグリセリド分泌量を低下させた。正常モルモットにおいて、アトルバスタチンは肝LDL受容体活性を増加させるとともに、VLDL-アポB分泌速度を低下させた。コレステロール負荷ミニブタにおいて、アトルバスタチンはVLDL-アポB産生速度を低下させた。LDL受容体欠損マウスにおいて、アトルバスタチンはコレステロール分泌速度を低下させた。ショ糖負荷高トリグリセリド血症ラットにおいて、アトルバスタチンはトリグリセリド分泌速度を低下させた。^{27),28),30),32),33),34)}