医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 薬物過敏症の既往歴のある患者

肝代謝型であり、血中濃度が高くなるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ウサギ経口138mg/kg）で胎児毒性（死亡吸収胚率の増加）が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット経口5mg/kg）で、母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

低用量から投与を開始すること。一般に肝機能、その他生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   ショック、アナフィラキシー（血管浮腫、気管支痙攣等）があらわれることがある。

2. 11.1.2 汎血球減少症、無顆粒球症、溶血性貧血、血小板減少（いずれも頻度不明）
3. 11.1.3 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸、肝不全（いずれも頻度不明）
4. 11.1.4 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 視力障害（頻度不明）
6. 11.1.6 間質性腎炎、急性腎障害（いずれも頻度不明）

   腎機能検査値（BUN、クレアチニン等）に注意すること。

7. 11.1.7 低ナトリウム血症（頻度不明）
8. 11.1.8 間質性肺炎（頻度不明）

   咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれることがある。

10. 11.1.10 錯乱状態（頻度不明）

    せん妄、異常行動、失見当識、幻覚、不安、焦燥、攻撃性等があらわれることがある。

1. 14.1.1 本剤は腸溶錠であり、服用にあたっては、噛んだり、砕いたりせずに、飲みくだすよう患者に指導すること。
2. 14.1.2 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

• 〈効能共通〉
  1. 15.1.1 本剤の長期投与中に良性の胃ポリープを認めたとの報告がある。
  2. 15.1.2 本剤の投与が、胃癌による症状を隠蔽することがあるので、悪性でないことを確認して投与すること。
  3. 15.1.3 海外における複数の観察研究で、プロトンポンプインヒビターによる治療において骨粗鬆症に伴う股関節骨折、手関節骨折、脊椎骨折のリスク増加が報告されている。特に、高用量及び長期間（1年以上）の治療を受けた患者で、骨折のリスクが増加した。
  4. 15.1.4 海外における主に入院患者を対象とした複数の観察研究で、プロトンポンプインヒビターを投与した患者においてクロストリジウム・ディフィシルによる胃腸感染のリスク増加が報告されている。
• 〈非びらん性胃食道逆流症〉
  1. 15.1.5 食道内酸逆流の高リスクであると考えられる中高齢者、裂孔ヘルニアを合併する患者のいずれにも該当しない場合には本剤の治療効果が得られにくい可能性がある。

1. 15.2.1 ラットに1.7mg/kg以上を2年間経口投与した毒性試験で、胃にカルチノイドの発生がみられたとの報告がある。このカルチノイドの発生にはラットに種特異性が認められている。
2. 15.2.2 ラットに類薬であるランソプラゾール（50mg/kg/日）、アモキシシリン水和物（500mg/kg/日）及びクラリスロマイシン（160mg/kg/日）を併用投与した試験で、母動物での毒性の増強とともに胎児の発育抑制の増強が認められている。

1. 16.1.1 オメプラゾール単独投与時のデータ

   健康成人（6例）にオメプラゾール10mg及び20mgを空腹時に単回経口投与したとき、投与後約2時間で最高血漿中濃度に達し、消失半減期はそれぞれ2.8時間及び1.6時間であった。¹⁾

   健康成人6例、10mg及び20mg単回経口投与（平均値±SE）

   投与量	Cmax(ng/mL)	Tmax(hr)	AUC0-10hr(ng・hr/mL)	T1/2(hr)
   10mg	184.1±31.5	2.3±0.6	480.7±160.2	2.8
   20mg	406.2±152.0	2.3±0.2	1160.4±646.3	1.6

   健康成人（6例）にオメプラゾール20mgを朝食前に1日1回7日間投与したとき、第7日目のC_max及び血中濃度曲線下面積（AUC）はいずれも第1日目の約1.4倍に増加した。¹⁾
   また、胃潰瘍患者（5例）にオメプラゾール20mgを1日1回朝食後に14日間投与したとき、第7日目のAUCは第1日目に比べ有意な増加が認められたが、第7日目と第14日目の間ではC_max、AUCのいずれも増加は認められなかった。²⁾

2. 16.1.2 オメプラゾール、アモキシシリン水和物及びクラリスロマイシン投与時のデータ

   健康成人（11例）にオメプラゾール20mg、アモキシシリン水和物750mg（力価）及びクラリスロマイシン400mg（力価）を1日2回7日間反復経口投与後の血漿中オメプラゾール濃度は、投与約2.5時間後にC_maxを示し、約2時間の半減期で消失した。オメプラゾールのC_max及びAUCは、単回投与時に比して反復投与により上昇したが、投与4日目と7日目ではほぼ同様で、4日目までには定常状態に達した。³⁾

   健康成人11例、3剤併用反復投与（平均値±SD）

   Cmax(μg/mL)	Tmax(hr)	AUC0-∞(μg・hr/mL)	T1/2(hr)
   0.794±0.410	2.7±1.6	2.94±1.75	1.78±0.62

3. 16.1.3 生物学的同等性試験
   • 〈オメプラゾール錠10mg「トーワ」〉

     オメプラゾール錠10mg「トーワ」とオメプラール錠10を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（オメプラゾールとして10mg）健康成人男子（野生型被験者^※）に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について統計解析を行った結果、判定パラメータの対数値の平均値の差がlog(0.90)～log(1.11)で、かつ、溶出試験で規定するすべての条件で溶出速度が同等であることから、両剤の生物学的同等性が確認された。⁴⁾

     ※ 野生型被験者：通常の肝代謝酵素CYP2C19活性を有し、クリアランスの大きい被験者（遺伝子多型によりクリアランスの小さい被験者は除外した）

     　

     

     薬物動態パラメータ

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-12hr (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	T1/2 (hr)
     オメプラゾール錠10mg「トーワ」	206.4±129.2	183.7±135.4	1.52±0.76	0.79±0.49
     オメプラール錠10	199.6±113.1	179.8±107.8	1.95±0.77	0.63±0.25
     （平均値±SD，n＝22） 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   • 〈オメプラゾール錠20mg「トーワ」〉

     オメプラゾール錠20mg「トーワ」とオメプラール錠20を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（オメプラゾールとして20mg）健康成人男子（野生型被験者^※）に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について統計解析を行った結果、判定パラメータの対数値の平均値の差がlog(0.90)～log(1.11)で、かつ、溶出試験で規定するすべての条件で溶出速度が同等であることから、両剤の生物学的同等性が確認された。⁴⁾

     ※ 野生型被験者：通常の肝代謝酵素CYP2C19活性を有し、クリアランスの大きい被験者（遺伝子多型によりクリアランスの小さい被験者は除外した）

     　

     

     薬物動態パラメータ

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-12hr (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	T1/2 (hr)
     オメプラゾール錠20mg「トーワ」	553.2±318.1	369.6±241.1	2.20±1.39	0.82±0.29
     オメプラール錠20	573.0±324.9	363.2±190.8	2.24±1.06	0.71±0.18
     （平均値±SD，n＝25） 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 生物学的同等性

   オメプラゾールの20mg錠×1錠と10mg錠×2錠は生物学的に同等である。⁵⁾

1. 16.3.1 蛋白結合率

   96～98%⁶⁾

外国人のデータでは、健康成人にオメプラゾールを経口投与したとき、血漿中の主代謝物はオメプラゾールスルホン及びヒドロキシオメプラゾールで、これらの代謝物はいずれも胃酸分泌抑制作用をほとんど示さなかった。また、ヒト肝ミクロソームによるin vitro試験の結果から、ヒドロキシ体及びスルホン体の生成にはそれぞれ主にCYP2C19及びCYP3A4が関与し、ヒドロキシ体への代謝クリアランスはスルホン体の4倍であると報告されている。CYP2C19には遺伝多型が存在し、遺伝学的にCYP2C19の機能を欠損する個体（PM）は日本人を含むモンゴル系人種で13～20%、コーカサス系人種で3～4%と報告されている。PMにおけるオメプラゾールの緩やかな代謝は、他のプロトンポンプ阻害剤と同様である。^{7),8),9),10),11),12)}

外国人のデータでは、¹⁴C標識オメプラゾールを投与したとき、投与放射能の約80%が尿中に、約20%が糞中に排泄された。⁷⁾

1. 16.6.1 血液透析

   慢性透析患者を対象にオメプラゾールを1日1回20mg経口投与し、血漿中濃度を検討した試験において、血液透析による除去はほとんど認められず、透析日及び非透析日で体内薬物動態に影響はみられなかった。^13),14),15)

1. 16.7.1 ジアゼパム、ワルファリン、フェニトイン

   外国人のデータでは、ジアゼパム、ワルファリン（R-ワルファリン）、フェニトインがCYP2C19により代謝されるため、オメプラゾールとの併用によってジアゼパム及びフェニトインのクリアランスは、それぞれ27%及び15%低下し、ワルファリンの血中濃度は12%上昇したとの報告がある。^16),17),18)

2. 16.7.2 その他の薬剤

   オメプラゾールの血漿中濃度は、クラリスロマイシンとの併用により、C_max及びAUCは約2倍に上昇した。一方、アモキシシリン水和物との併用は、オメプラゾールの血漿中動態に影響しなかった。¹⁹⁾

• 〈胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験

     二重盲検比較試験（胃潰瘍、十二指腸潰瘍）においてオメプラゾール錠の有用性が認められている。二重盲検比較試験における安全性評価対象350例中7例（2.0%）9件の副作用が報告されている。主な副作用は、下痢・軟便3件（0.9%）等であった。^20),21)

  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（逆流性食道炎［維持療法］）

     H₂受容体拮抗剤抵抗性の逆流性食道炎を対象とした国内の臨床試験においてオメプラゾール10mg及び20mgを6ヵ月間投与した時の再発抑制効果が認められている。安全性評価対象61例中3例（4.9%）に副作用が認められている。²²⁾

     投与群	24週後非再発率（Kaplan-Meier法）
     オメプラゾール10mg群	59.8%
     オメプラゾール20mg群	87.3%

  3. 17.1.3 海外臨床試験（逆流性食道炎［維持療法］）

     海外において、逆流性食道炎を対象にオメプラゾール10mg及び20mg投与による6ヵ月から12ヵ月の維持療法が実施された臨床試験において再発の危険因子が検討され、治療開始時の逆流性食道炎の程度、年齢、喫煙、治療開始時の逆流症状の程度が再発の危険因子であることが報告されている。²³⁾

• 〈非びらん性胃食道逆流症〉
  1. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験

     非びらん性胃食道逆流症を対象とした国内の臨床試験において、オメプラゾール10mgを4週間投与したときの投与4週時の胸やけ完全消失率及び十分な胸やけ改善率はそれぞれ32.3%（31/96例）、45.8%（44/96例）であった。
     安全性評価対象96例中5例（5.2%）に副作用が認められている。²⁴⁾

• 〈胃潰瘍又は十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助〉

  国内第Ⅲ相試験及び国内市販後臨床試験（オメプラゾール、アモキシシリン水和物及びクラリスロマイシンの3剤投与）の除菌療法期では、総症例数401例中192例（47.9%）に副作用が認められている。^25),26)
  また、プロトンポンプインヒビター、アモキシシリン水和物及びメトロニダゾールの3剤投与については、国内において臨床試験等の副作用発現頻度が明確となる試験を実施していない。

  1. 17.1.5 国内第Ⅲ相試験

     ヘリコバクター・ピロリ陽性の胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の患者を対象とした国内の臨床試験において、オメプラゾール20mg、アモキシシリン水和物750mg及びクラリスロマイシン400mgを1日2回7日間経口投与した時の除菌率は下表のとおりである。²⁵⁾

     各薬剤の1回投与量	投与 回数	胃潰瘍 における 除菌率	十二指腸潰瘍 における 除菌率	合算の 除菌率
     オメプラゾール20mg アモキシシリン水和物750mg(力価) クラリスロマイシン400mg(力価)	2回/日	75.9% (44/58例)	81.8% (45/55例)	78.8% (89/113例)

  2. 17.1.6 *国内市販後臨床試験

     ヘリコバクター・ピロリ陽性の胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の患者を対象とした国内の市販後臨床試験において、オメプラゾール20mg、アモキシシリン水和物750mg及びクラリスロマイシン200mg又はオメプラゾール20mg、アモキシシリン水和物750mg及びクラリスロマイシン400mgを1日2回7日間経口投与した時の除菌率は下表のとおりである。²⁶⁾

     各薬剤の1回投与量	投与 回数	胃潰瘍 における 除菌率	十二指腸潰瘍 における 除菌率	合算の 除菌率
     オメプラゾール20mg アモキシシリン水和物750mg(力価) クラリスロマイシン200mg(力価)	2回/日	86.3% (63/73例)	75.7% (53/70例)	81.1% (116/143例)
     オメプラゾール20mg アモキシシリン水和物750mg(力価) クラリスロマイシン400mg(力価)	2回/日	77.1% (54/70例)	82.7% (62/75例)	80.0% (116/145例)

• 〈胃MALTリンパ腫、免疫性血小板減少症、早期胃癌に対する内視鏡的治療後胃、ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助〉

  プロトンポンプインヒビター、アモキシシリン水和物及びクラリスロマイシン又はメトロニダゾールの3剤投与については、国内において臨床試験等の副作用発現頻度が明確となる試験を実施していない。

胃腺の壁細胞の細胞膜上に存在する受容体へ、各種酸分泌刺激物質が結合することにより、壁細胞内において一連の胃酸分泌反応がおきる。この反応の最終過程では、壁細胞内からH^＋を放出し、代わりにK^＋を取り込むプロトンポンプと呼ばれる酵素H^＋,K^＋-ATPaseが働いている。オメプラゾールは、このプロトンポンプの働きを阻害することによって、胃酸分泌を抑制する。^27),28)
ヘリコバクター・ピロリ除菌治療におけるオメプラゾールの役割は胃内pHを上昇させることにより、併用されるアモキシシリン水和物、クラリスロマイシンの抗菌活性を高めることにあると考えられる。²⁹⁾

1. 18.2.1 胃酸分泌抑制作用
   1. (1) 基礎分泌

      胃潰瘍及び十二指腸潰瘍患者において、20mg投与により基礎胃酸分泌をそれぞれ93%及び94%抑制する。³⁰⁾

   2. (2) 効果発現時間

      胃潰瘍患者にオメプラゾール20mgを1日1回朝食後に経口投与したとき、投与2～6時間後より胃酸分泌抑制効果が認められた。³¹⁾

   3. (3) テトラガストリン刺激

      健康成人において、20mg投与によりテトラガストリン(4μg/kg、筋注)刺激後2時間までの胃酸分泌を93%抑制する。³²⁾

   4. (4) インスリン刺激

      健康成人及び十二指腸潰瘍患者において、20mg投与によりインスリン（0.2U/kg、静注）刺激後2時間までの胃酸分泌を70～88%抑制する。³³⁾

   5. (5) 夜間分泌

      健康成人において、20mg投与により夜間8時間の胃酸分泌を73%抑制する。³⁴⁾

   6. (6) 24時間分泌

      胃潰瘍、十二指腸潰瘍患者及び健康成人において、20mg投与により24時間にわたり胃酸分泌を抑制する。^31),35),36)

2. 18.2.2 ペプシン分泌抑制作用

   健康成人において、20mg投与により夜間8時間のペプシン分泌を39%抑制する。³⁴⁾

3. 18.2.3 胃排出能に及ぼす影響

   胃潰瘍、十二指腸潰瘍患者において、20mg投与により胃排出能にはほとんど影響を及ぼさない。³⁷⁾

4. 18.2.4 内分泌ホルモンに及ぼす影響

   胃潰瘍、十二指腸潰瘍患者において、20～60mg投与により血清ガストリン値の上昇がみられることがあるが、投与終了後、投与前値への回復あるいは回復傾向が認められる。^37),38)
   胃潰瘍及び十二指腸潰瘍患者において、20mg投与によりその他の内分泌ホルモンにはほとんど影響を及ぼさない。³⁹⁾

1. 18.3.1 H^＋,K^＋-ATPase阻害作用

   ウサギ及びラットの胃粘膜H^＋,K^＋-ATPaseに対し阻害作用を示す。^27),28)

2. 18.3.2 胃酸分泌抑制作用

   ウサギ分離胃底腺を用いたdibutyryl cyclic AMP刺激酸分泌に対して抑制作用を示す。²⁷⁾
   幽門結紮ラット、胃瘻ラット、迷走神経切断ラットにおけるペンタガストリン及びカルバコール刺激、Heidenhain pouchイヌにおけるヒスタミン刺激、胃瘻イヌにおけるペンタガストリン刺激による胃酸分泌に対し、強い抑制作用を示す。^40),41)

3. 18.3.3 実験潰瘍に対する作用

   ラットにおける水浸拘束ストレス、幽門結紮、インドメタシン、アスピリン、プレドニゾロン及びエタノール胃潰瘍並びにメピリゾール十二指腸潰瘍に対し、強い抗潰瘍作用を示す。また、酢酸胃及び十二指腸潰瘍に対しても治癒促進効果を示す。^40),42)

1. 18.4.1 ヘリコバクター・ピロリ感染動物モデルにおける除菌効果

   マウスヘリコバクター・ピロリ感染モデルにおいて、アモキシシリン水和物単独、又はクラリスロマイシンとの2剤併用群では除菌率は低く（除菌率；各々6%）、オメプラゾールを添加することにより除菌率は著しく上昇し、アモキシシリン水和物とオメプラゾールの2剤併用で約50%、アモキシシリン水和物、クラリスロマイシン及びオメプラゾールの3剤併用では約80%であった。⁴³⁾