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1. 9.1.1 薬物過敏症の既往歴のある患者

本剤の代謝、排泄が遅延することがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物試験（ラット）において胎児血漿中濃度は母動物の血漿中濃度より高いことが認められている¹⁾。また、ウサギ（経口30mg/kg/日）で胎児死亡率の増加が認められている²⁾。なお、ラットにランソプラゾール（50mg/kg/日）、アモキシシリン水和物（500mg/kg/日）及びクラリスロマイシン（160mg/kg/日）を併用投与した試験で、母動物での毒性の増強とともに胎児の発育抑制の増強が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物試験（ラット）で母乳中へ移行することが報告されている¹⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること。一般に高齢者では酸分泌能は低下しており、その他生理機能の低下もある。

• 〈効能共通〉
  1. 11.1.1 アナフィラキシー（全身発疹、顔面浮腫、呼吸困難等）（0.1%未満^注1)）、ショック（0.1%未満^注1)）
  2. 11.1.2 汎血球減少、無顆粒球症、溶血性貧血（0.1%未満^注1)）、顆粒球減少（0.14%^注1)）、血小板減少（0.15%^注1)）、貧血（0.14%^注1)）
  3. 11.1.3 肝機能障害（0.1%未満^注1)）

     黄疸、AST、ALTの上昇等を伴う重篤な肝機能障害があらわれることがある。

  4. 11.1.4 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（0.1%未満^注1)）
  5. 11.1.5 間質性肺炎（0.1%未満^注1)）

     発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音の異常（捻髪音）等があらわれた場合には、速やかに胸部X線等の検査を実施し、本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

  6. 11.1.6 尿細管間質性腎炎（頻度不明）

     急性腎障害に至ることもあるので、腎機能検査値（BUN、クレアチニン上昇等）に注意すること。

  7. 11.1.7 視力障害（頻度不明）
• 〈ヘリコバクター・ピロリの除菌の補助〉
  1. 11.1.8 偽膜性大腸炎等の血便を伴う重篤な大腸炎（0.1%未満^注1)）

     ヘリコバクター・ピロリの除菌に用いるアモキシシリン水和物、クラリスロマイシンでは、偽膜性大腸炎等の血便を伴う重篤な大腸炎があらわれることがあるので、腹痛、頻回の下痢があらわれた場合には直ちに投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。

• 〈効能共通〉
  1. 15.1.1 本剤の長期投与中に良性の胃ポリープを認めたとの報告がある。
  2. 15.1.2 本剤の投与が胃癌による症状を隠蔽することがあるので、悪性でないことを確認のうえ投与すること。
  3. 15.1.3 海外における複数の観察研究で、プロトンポンプインヒビターによる治療において骨粗鬆症に伴う股関節骨折、手関節骨折、脊椎骨折のリスク増加が報告されている。特に、高用量及び長期間（1年以上）の治療を受けた患者で、骨折のリスクが増加した。
  4. 15.1.4 海外における主に入院患者を対象とした複数の観察研究で、プロトンポンプインヒビターを投与した患者においてクロストリジウム・ディフィシルによる胃腸感染のリスク増加が報告されている。
• 〈非びらん性胃食道逆流症〉
  1. 15.1.5 食道内酸逆流の高リスクである中高齢者、肥満者、裂孔ヘルニア所見ありのいずれにも該当しない場合には本剤の治療効果が得られにくいことが臨床試験により示されている。
• 〈低用量アスピリン投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制〉
  1. 15.1.6 低用量アスピリン投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発リスクは、ヘリコバクター・ピロリ感染陽性及び加齢により高まる可能性のあることが臨床試験により示唆されている。

1. 15.2.1 ラットに52週間強制経口投与した試験で、50mg/kg/日群（臨床用量の約100倍）において1例に良性の精巣間細胞腫が認められている³⁾。さらに、24ヵ月間強制経口投与した試験で、15mg/kg/日以上の群において良性の精巣間細胞腫の発生増加が、また、5mg/kg/日以上の群において胃のカルチノイド腫瘍が認められており、加えて、雌ラットの15mg/kg/日以上及び雄ラットの50mg/kg/日以上の群において網膜萎縮の発生頻度の増加が認められている。
   精巣間細胞腫及び網膜萎縮については、マウスのがん原性試験、イヌ、サルの毒性試験では認められず、ラットに特有な変化と考えられる。
2. 15.2.2 ラットにランソプラゾール（15mg/kg/日以上）、アモキシシリン水和物（2,000mg/kg/日）を4週間併用経口投与した試験、及びイヌにランソプラゾール（100mg/kg/日）、アモキシシリン水和物（500mg/kg/日）、クラリスロマイシン（25mg/kg/日）を4週間併用経口投与した試験で、アモキシシリン水和物を単独あるいは併用投与した動物に結晶尿が認められているが、結晶はアモキシシリン水和物が排尿後に析出したものであり、体内で析出したものではないことが確認されている。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人12例にタケプロンOD錠15あるいはタケプロンカプセル15を、また、別の健康成人12例にタケプロンOD錠30あるいはタケプロンカプセル30をそれぞれクロスオーバー法にて、朝絶食下に単回経口投与した時、血漿中にはランソプラゾールの未変化体が主として検出された。未変化体の血漿中濃度推移及び薬物動態学的パラメータは以下のとおりであり、OD錠とカプセルは生物学的に同等であることが確認されている⁴⁾。

   	投与量 （mg）	AUC0-24 （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）
   OD錠15	15	1,105.3±1,101.4	474.1±254.0
   カプセル15	15	1,136.2±1,186.2	442.7±231.7
   OD錠30	30	2,216.5±1,270.1	992.8±384.3
   カプセル30	30	2,223.6±1,203.0	949.2±361.6
   （平均値±標準偏差、n＝12）

   また、ランソプラゾールと水酸化アルミニウムゲル・水酸化マグネシウムを同時に服用すると、ランソプラゾールの血漿中濃度が低下することが外国で報告されている⁵⁾。

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人（6例）に1回30mg又は15mg（いずれもカプセル剤）を1日1回7日間朝絶食下に反復経口投与した時の血清中濃度の推移、尿中排泄率から体内蓄積性はないものと考えられる⁶⁾。

3. 16.1.3 ランソプラゾール、アモキシシリン水和物及びクラリスロマイシン併用時の薬物動態

   健康成人（6例）にランソプラゾールとして1回30mg（カプセル剤）、アモキシシリン水和物として1回1,000mg(力価)及びクラリスロマイシンとして1回400mg(力価)の3剤を同時に経口投与した時^注1)、ランソプラゾールの未変化体の薬物動態学的パラメータは下表のとおりである。

   	絶食下
   Tmax（h）	1.7±0.5
   Cmax（ng/mL）	1,104±481
   T1/2（h）	1.9±1.9
   AUC（ng・h/mL）	5,218±6,284
   （平均値±標準偏差、n＝6）

   なお、3剤併用時の3剤各々の血清中濃度は単独投与時の血清中濃度とほぼ同様の推移を示した。
   また、健康成人（7例）に3剤を同様の用量で同時に1日2回7日間反復経口投与した時の薬物動態から、蓄積性はないと考えられる⁷⁾。

   注1) ヘリコバクター・ピロリ感染に対する承認用法・用量と異なる。

4. 16.1.4 生物学的同等性試験
   • 〈ランソプラゾールOD錠30mg「トーワ」〉

     ランソプラゾールOD錠30mg「トーワ」とタケプロンOD錠30を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ランソプラゾールとして30mg）クリアランスの大きな健康成人男子に絶食単回経口投与（水なしで服用及び水で服用）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について統計解析を行った結果、水なしで服用した場合は、対数値の平均値の差がlog(0.90)～log(1.11)で、かつ、溶出試験で規定するすべての条件で溶出速度が同等であったこと、水で服用した場合は90%信頼区間法において未変換値の平均値の差が－20%～＋20%の範囲内であったことから、両剤の生物学的同等性が確認された⁸⁾。

     1. (1) 水なしで服用

        

        	判定パラメータ		参考パラメータ
        	AUC0-12 （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	T1/2 （h）
        ランソプラゾールOD錠 30mg「トーワ」	2,695±1,065	1,058±370	1.96±0.98	1.28±0.35
        タケプロンOD錠30	2,916±1,129	1,097±323	1.91±0.85	1.29±0.32
        （平均値±標準偏差、n＝39） 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

     2. (2) 水で服用

        

        	判定パラメータ		参考パラメータ
        	AUC0-12 （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	T1/2 （h）
        ランソプラゾールOD錠 30mg「トーワ」	2,407±1,122	911±366	2.09±1.13	1.21±0.41
        タケプロンOD錠30	2,291±1,267	863±391	2.36±1.40	1.15±0.35※
        （平均値±標準偏差、n＝38） ※：n＝37 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

健康成人（6例）に1回30mg（カプセル剤）を絶食下又は食後に、また、1回15mg（カプセル剤）を絶食下に経口投与した場合、尿中には代謝物として排泄され、ランソプラゾールの未変化体は検出されなかった。投与後24時間までの尿中排泄率は13.1～23.0%であった⁶⁾。

• 〈ランソプラゾールOD錠15mg「トーワ」〉

  ランソプラゾールOD錠15mg「トーワ」は、ランソプラゾールOD錠30mg「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた⁹⁾。

• 〈胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（一般臨床試験及び二重盲検試験）

     成人患者を対象に、1日1回30mgを一般臨床試験では主として2～8週間、二重盲検比較対照試験では8週間（胃潰瘍）及び6週間（十二指腸潰瘍）経口投与した臨床試験において、最終内視鏡判定が行われたランソプラゾール投与群1,109例の疾患別治癒率は下表のとおりである^{10),11),12),13),14),15),16),17),18),19),20),21),22),23),24),25),26),27),28),29),30)}。

     疾患名	例数	治癒例数（治癒率）
     胃潰瘍	575	505（87.8）
     十二指腸潰瘍	445	418（93.9）
     吻合部潰瘍	19	17（89.5）
     逆流性食道炎	67	61（91.0）
     Zollinger-Ellison症候群	3	3（100）
     計	1,109	1,004（90.5）
     数字は例数、（　）内は%

     なお、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍患者を対象とした二重盲検比較対照試験の結果、ランソプラゾールの有用性が認められている。
     また、1日1回30mgを8週間経口投与することにより治癒と判定された逆流性食道炎の患者を対象に、さらに維持療法として1日1回15mgを24週間経口投与した二重盲検比較対照試験の結果、ランソプラゾールの有用性が確認されている^31),32)。

• 〈非びらん性胃食道逆流症〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（二重盲検試験）

     成人患者を対象に、1日1回15mgを経口投与した二重盲検比較対照試験の結果、投与開始後4週間での胸やけの無症状日数の割合（中央値）はランソプラゾール投与群で67.9%（69例）、プラセボ群で42.9%（72例）である。
     副作用発現頻度はランソプラゾール投与群で8.6%（6/70）であった³³⁾。

• 〈低用量アスピリン投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制〉^注2)
  1. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験（二重盲検試験）及び長期継続投与試験

     低用量アスピリン（1日81～324mg）の長期投与を必要とし、かつ胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の既往歴を有する成人患者を対象としたランソプラゾール群（1日1回15mg経口投与）と対照群との二重盲検比較対照試験の結果、中間解析時におけるKaplan-Meier法により推定した治療開始361日時点の胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の累積発症率は、ランソプラゾール群9.5%（95%信頼区間：0.00～23.96）、対照群57.7%（95%信頼区間：29.33～85.98）であり、対照群に対するハザード比は0.0793（95%信頼区間：0.0239～0.2631）（logrank検定：p<0.00001）であった。また、最終解析時におけるKaplan-Meier法により推定した治療開始361日時点の胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の累積発症率は、ランソプラゾール群3.7%（95%信頼区間：0.69～6.65）、対照群31.7%（95%信頼区間：23.86～39.57）であり、対照群に対するハザード比は0.0989（95%信頼区間：0.0425～0.2300）（logrank検定：p<0.0001）であった³⁴⁾。

     さらに、上記試験後非盲検下でランソプラゾールを継続して、あるいは、対照群をランソプラゾールに切り替えて、1日1回15mgを24週間経口投与した長期継続投与試験において、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の発症は認められなかった。
     副作用発現頻度はランソプラゾール投与群で16.2%（55/339）であり、主な副作用は、便秘4.1%（14/339）、下痢3.2%（11/339）であった³⁵⁾。

     注2) 非ステロイド性抗炎症薬長期投与時の試験成績は含まれていない。

• 〈非ステロイド性抗炎症薬投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制〉
  1. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験（二重盲検試験）及び長期継続投与試験

     関節リウマチ、変形性関節症等の疼痛管理のために、非ステロイド性抗炎症薬の長期投与を必要とし、かつ胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の既往歴を有する成人患者を対象としたランソプラゾール群（1日1回15mg経口投与）と対照群との二重盲検比較対照試験の結果、Kaplan-Meier法により推定した治療開始361日時点の胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の累積発症率は、ランソプラゾール群12.7%（95%信頼区間：5.85～19.59）、対照群36.9%（95%信頼区間：27.51～46.35）であり、対照群に対するハザード比は0.2510（95%信頼区間：0.1400～0.4499）（logrank検定：p<0.0001）であった。
     副作用発現頻度はランソプラゾール投与群で15.3%（28/183）であり、主な副作用は下痢4.4%（8/183）、高ガストリン血症2.7%（5/183）、便秘1.6%（3/183）であった³⁶⁾。

• 〈胃潰瘍又は十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリ感染〉
  1. 17.1.5 国内第Ⅲ相試験（二重盲検試験）

     ヘリコバクター・ピロリ陽性の胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の成人患者を対象とした除菌の臨床試験（ランソプラゾール、アモキシシリン水和物及びクラリスロマイシンの3剤投与）における除菌^注3)率は下表のとおりである。

     胃潰瘍における除菌率（7日間経口投与）

     各薬剤の1回投与量	投与回数	除菌率
     ランソプラゾール 30mg アモキシシリン水和物 750mg(力価) クラリスロマイシン 200mg(力価）	2回/日	87.5%（84/96例）
     ランソプラゾール 30mg アモキシシリン水和物 750mg(力価) クラリスロマイシン 400mg(力価)	2回/日	89.2%（83/93例）

     十二指腸潰瘍における除菌率（7日間経口投与）

     各薬剤の1回投与量	投与回数	除菌率
     ランソプラゾール 30mg アモキシシリン水和物 750mg(力価) クラリスロマイシン 200mg(力価)	2回/日	91.1%（82/90例）
     ランソプラゾール 30mg アモキシシリン水和物 750mg(力価) クラリスロマイシン 400mg(力価)	2回/日	83.7%（82/98例）
     除菌率は基本解析対象集団を対象とした。

     副作用発現頻度は50.5%（217/430）であり、主な副作用は軟便13.7%（59/430）、下痢8.8%（38/430）であった³⁷⁾。
     なお、米国及び英国で行われたヘリコバクター・ピロリ陽性の十二指腸潰瘍等に対する除菌の臨床試験^注4)においても、同程度の除菌率が認められている³⁸⁾。

     注3) 培養法及び組織診断法の結果がいずれも陰性。
     注4) 各薬剤の投与量、投与期間は下記のとおりであり、国内の承認用法・用量と異なる。

     米国：ランソプラゾールとして1回30mg、アモキシシリン水和物として1回
     1,000mg(力価)及びクラリスロマイシンとして1回500mg(力価)の3剤を1日2回、10日間又は14日間経口投与

     英国：ランソプラゾールとして1回30mg、アモキシシリン水和物として1回
     1,000mg(力価)及びクラリスロマイシンとして1回250mg(力価)の3剤を1日2回、7日間経口投与

1. 17.3.1 血清ガストリンに及ぼす影響

   1日1回30mgを、胃潰瘍患者には8週間経口投与した場合、血清ガストリン値の有意な上昇が認められるが、投与終了4週後に回復する²⁸⁾。

2. 17.3.2 内分泌機能に及ぼす影響

   胃潰瘍及び十二指腸潰瘍患者に1日1回30mgを8週間経口投与した場合、プロラクチン、コルチゾール、GH、TSH、T₃、T₄、LH、FSH、DHEA-S、テストステロン、エストラジオールに殆ど影響を及ぼさない²⁹⁾。

3. 17.3.3 胃粘膜の内分泌細胞密度に及ぼす影響

   胃潰瘍及び十二指腸潰瘍患者に1日1回30mgを8週間経口投与した場合、胃粘膜の内分泌細胞密度に影響を及ぼさない³⁰⁾。

ランソプラゾールは胃粘膜壁細胞の酸生成部位へ移行した後、酸による転移反応を経て活性体へと構造変換され、この酸転移生成物が酸生成部位に局在してプロトンポンプとしての役割を担っているH^＋,K^＋-ATPaseのSH基と結合し、酵素活性を抑制することにより、酸分泌を抑制すると考えられる^{39),40),41),42)}。

1. 18.2.1 ペンタガストリン刺激分泌

   健康成人への1日1回30mg単回並びに7日間経口投与により著明な胃酸分泌抑制作用が認められ、この作用は投与24時間後も持続する⁶⁾。

2. 18.2.2 インスリン刺激分泌

   健康成人への1日1回30mg7日間経口投与により著明な胃酸分泌抑制作用が認められる⁴³⁾。

3. 18.2.3 夜間分泌

   健康成人への1日1回30mg7日間経口投与により胃酸分泌の明らかな抑制が認められる⁴⁴⁾。

4. 18.2.4 24時間分泌

   健康成人における24時間胃液採取試験で、1日1回30mg7日間経口投与により1日を通して胃酸分泌の著明な抑制が認められる⁴⁵⁾。

5. 18.2.5 24時間胃内pHモニタリング

   健康成人及び十二指腸潰瘍瘢痕期の患者への1日1回30mg5～7日間経口投与により、1日を通して著明な胃酸分泌抑制作用が認められる^46),47),48)。

6. 18.2.6 24時間下部食道内pHモニタリング

   逆流性食道炎患者への1日1回30mg7～9日間経口投与により胃食道逆流現象の著明な抑制作用が認められる²⁴⁾。

1. 18.3.1 アモキシシリン水和物及びクラリスロマイシンともにランソプラゾールとの併用により、経口投与後の胃組織中濃度の上昇が認められる（ラット)⁴⁹⁾。
2. 18.3.2 ヘリコバクター・ピロリ除菌治療におけるランソプラゾールの役割は胃内pHを上昇させることにより、併用されるアモキシシリン水和物、クラリスロマイシンの抗菌活性を高めることにあると考えられる^40),50),51)。