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1. 9.1.1 薬物過敏症の既往歴のある患者

肝代謝型であり、血中濃度が高くなるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のラセミ体であるオメプラゾールでの動物実験（ラット経口5mg/kg）で、母乳中へ移行することが報告されている。

国内において、低出生体重児、新生児、乳児を対象とした臨床試験は実施していない。

低用量から投与を開始すること。一般に肝機能、その他生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   ショック、アナフィラキシー（血管浮腫、気管支痙攣等）があらわれることがある。

2. 11.1.2 汎血球減少症、無顆粒球症、溶血性貧血（いずれも頻度不明）、血小板減少（1%未満）
3. 11.1.3 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸、肝不全（いずれも頻度不明）
4. 11.1.4 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 間質性肺炎（頻度不明）

   咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 間質性腎炎、急性腎障害（いずれも頻度不明）

   腎機能検査値（BUN、クレアチニン等）に注意すること。

7. 11.1.7 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれることがある。

8. 11.1.8 低ナトリウム血症（頻度不明）
9. 11.1.9 錯乱状態（頻度不明）

   錯乱、激越、攻撃性、幻覚等があらわれることがある。

10. 11.1.10 視力障害（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

• 〈効能共通〉
  1. 15.1.1 本剤の長期投与中に良性の胃ポリープを認めたとの報告がある。
  2. 15.1.2 本剤の投与が、胃癌による症状を隠蔽することがあるので、悪性でないことを確認して投与すること。
  3. 15.1.3 海外における複数の観察研究で、プロトンポンプインヒビターによる治療において骨粗鬆症に伴う股関節骨折、手関節骨折、脊椎骨折のリスク増加が報告されている。 特に、高用量及び長期間（1年以上）の治療を受けた患者で、骨折のリスクが増加した。
  4. 15.1.4 海外における主に入院患者を対象とした複数の観察研究で、プロトンポンプインヒビターを投与した患者においてクロストリジウム・ディフィシルによる胃腸感染のリスク増加が報告されている。
• 〈非びらん性胃食道逆流症〉
  1. 15.1.5 食道内酸逆流の高リスクであると考えられる中高齢者、裂孔ヘルニアを合併する患者のいずれにも該当しない場合には本剤の治療効果が得られにくい可能性がある。

1. 15.2.1 ラットに本剤のラセミ体であるオメプラゾール1.7mg/kg以上を2年間経口投与した毒性試験で、胃にカルチノイドの発生がみられたとの報告がある。このカルチノイドの発生にはラットに種特異性が認められている。
2. 15.2.2 ラットに類薬であるランソプラゾール（50mg/kg/日）、アモキシシリン水和物（500mg/kg/日）及びクラリスロマイシン（160mg/kg/日）を併用投与した試験で、母動物での毒性の増強とともに胎児の発育抑制の増強が認められている。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性被験者（n＝24、CYP2C19のhomo EM、hetero EM及びPM^注2)が同数）にエソメプラゾール10mg及び20mgを空腹時に単回経口投与したときの未変化体の薬物動態パラメータは以下のとおりである。¹⁾

   投与量	Cmax（ng/mL）	Tmax（hr）	AUC（ng・hr/mL）	T1/2（hr）
   10mg	246.7	1.00-5.00	565.0a)	1.19a)
   20mg	489.5	0.75-6.00	1084.7	1.08
   Tmaxは最小値－最大値、それ以外は幾何平均、 a) n＝23

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男性被験者（n＝24、CYP2C19のhomo EM、hetero EM及びPM^注2)が同数）にエソメプラゾール10mg及び20mgを1日1回5日間反復経口投与したときの第5日目（空腹時投与）の未変化体の薬物動態パラメータは以下のとおりである。¹⁾

   投与量	Cmax（ng/mL）	Tmax（hr）	AUC（ng・hr/mL）	T1/2（hr）
   10mg	375.5	1.00-5.00	824.8a)	1.16a)
   20mg	883.3	1.00-4.00	2083.4	1.23
   Tmaxは最小値－最大値、それ以外は幾何平均、 a) n＝23

   投与3日目及び5日目のC_maxは同程度であったことから、反復投与開始後3日には血漿中エソメプラゾール濃度は定常状態に到達したと考えられた。投与5日目の投与後12時間における血漿中エソメプラゾール濃度はほぼ検出限界以下に低下し、1日1回反復投与しても累積は認められなかった。^1),2)

3. 16.1.3 幼児及び小児

   幼児及び小児患者にエソメプラゾール10mg及び20mgを1日1回5日間以上反復経口投与したところ、未変化体の薬物動態パラメータは以下のとおりであった。³⁾

   被験者の 年齢及び体重	投与量	n	エソメプラゾールの薬物動態パラメータ
   			Cmax (ng/mL)a)	Tmax (hr)b)	AUCτ (ng・hr/mL)a)	T1/2 (hr)c)
   1歳以上 10kg以上 20kg未満	10mg	9	853 (141.7%)	1.58 (1.03-5.92)	2259 (42.6%)d)	0.80 ±0.18d)
   1～11歳 20kg以上	10mg	10	535 (110.4%)	1.52 (0.92-6.00)	995 (78.3%)e)	0.97 ±0.55e)
   	20mg	10	1907 (41.5%)	1.47 (0.93-1.52)	3454 (50.9%)	1.08 ±0.44
   12～14歳 20kg以上	10mg	9	311 (91.7%)	1.57 (0.93-2.95)	618 (105.5%)	1.37 ±0.88
   	20mg	10	981 (51.3%)	1.75 (0.95-3.00)	1917 (33.6%)	1.06 ±0.25
   a) 幾何平均値（変動係数）　b) 中央値（最小値－最大値） c) 平均値±標準偏差　d) n＝7　e) n＝9

4. 16.1.4 生物学的同等性試験
   • 〈エソメプラゾールカプセル20mg「トーワ」〉

     エソメプラゾールカプセル20mg「トーワ」とネキシウムカプセル20mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1カプセル（エソメプラゾールとして20mg）健康成人男子に絶食（n＝35）及び食後（n＝74）単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、いずれもlog(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。⁴⁾

     1. (1) 絶食投与

        

        　

        	判定パラメータ		参考パラメータ
        	AUC0-8 (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	T1/2 (hr)
        エソメプラゾールカプセル20mg「トーワ」	736±366	516±212	2.286±1.184	0.799±0.176
        ネキシウムカプセル20mg	727±391	486±242	2.057±1.188	0.815±0.187
        （平均値±標準偏差，n＝35） 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

     2. (2) 食後投与

        

        　

        	判定パラメータ		参考パラメータ
        	AUC0-12 (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	T1/2 (hr)
        エソメプラゾールカプセル20mg「トーワ」	623±385	306.8±164.0	6.301±0.871	0.858±0.279
        ネキシウムカプセル20mg	600±378	301.0±153.0	6.149±1.209	0.839±0.238※
        （平均値±標準偏差，n＝74，ただし※はn＝73） 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

        注2) homo EM：CYP2C19*1/*1
        hetero EM：CYP2C19*1/*2又はCYP2C19*1/*3
        PM：CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3又はCYP2C19*3/*3

1. 16.3.1 血漿蛋白結合

   エソメプラゾール（添加濃度：2又は20µmol/L）のヒト血漿蛋白結合率(in vitro)は97%であった。⁵⁾

in vitro肝代謝試験の結果から、ヒドロキシ体、5-O-脱メチル体の生成にはCYP2C19、スルホン体の生成にはCYP3A4が関与し、これら3種の代謝物への代謝クリアランスは同程度であると報告されている。エソメプラゾールのin vitro肝代謝において、ヒドロキシ体及び5-O-脱メチル体の生成に関与するCYP2C19の寄与率（代謝固有クリアランス：CL_int）は73%であった。外国人のデータでは、健康成人に¹⁴C標識エソメプラゾールを単回経口投与したとき、血漿中の主代謝物はスルホン体及びヒドロキシ体であった。^5),6),

外国人のデータでは、¹⁴C標識エソメプラゾールを単回経口投与したとき、投与放射能の約95%が48時間までに尿中及び糞中に排泄され、尿中排泄量と糞便中排泄量の比は約4対1であった。⁵⁾

1. 16.6.1 高齢者

   外国人のデータでは、エソメプラゾールを健康高齢被験者に1日1回5日間反復経口投与したとき、投与5日目のAUC及びC_maxは非高齢の症候性胃食道逆流症患者よりも高い傾向を示し、幾何平均の比（健康高齢／非高齢患者）は各々1.25（95%信頼区間：0.94-1.67）、1.18（同：0.91-1.52）であった。⁷⁾

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   外国人のデータでは、エソメプラゾールを肝機能障害患者に1日1回5日間反復経口投与したとき、AUC_τは、肝機能低下のない症候性胃食道逆流症患者に比べ、重度の肝機能障害患者では約2.3倍高く、軽度～中程度の肝機能障害患者でもその比は1.4～1.8であった。⁸⁾

1. 16.7.1 ジアゼパム、フェニトイン又はワルファリン

   発現系CYP2C19及びヒト肝ミクロソームを用いるin vitro試験においてエソメプラゾールはCYP2C19の活性を阻害した（Ki値：7.9及び8.6µM）が、CYP2A6、CYP1A2、CYP2D6、CYP2E1、CYP2C9及びCYP3A4の活性については阻害しないかわずかな阻害作用を示した。^9),10)

   外国人のデータでは、ジアゼパム、フェニトイン又はワルファリン（R-ワルファリン）（以上、CYP2C19の基質）とエソメプラゾールの併用により、ジアゼパム、フェニトインのAUCはそれぞれ81%、13%増大し、R-ワルファリンの血漿中トラフ濃度は13%上昇した。¹¹⁾

2. 16.7.2 その他の薬剤

   エソメプラゾールとクラリスロマイシン及びアモキシシリン水和物の併用により、クラリスロマイシン及びアモキシシリン水和物の血漿中濃度に影響しなかったが、クラリスロマイシンの14位水酸化代謝物のAUC_τは増大した。また、エソメプラゾールのAUC_τは非併用時の約2倍に増大した。キニジン、ナプロキセン、ロキソプロフェンナトリウム、アスピリンとエソメプラゾールの併用では相互作用は認められなかった。^{11),12),13),14)}

• 〈エソメプラゾールカプセル10mg「トーワ」〉

  エソメプラゾールカプセル10mg「トーワ」は、エソメプラゾールカプセル20mg「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。¹⁵⁾

• 〈逆流性食道炎〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（成人）

     逆流性食道炎を対象とした二重盲検比較試験では、オメプラゾール20mg、エソメプラゾール20mg又は40mgが1日1回最大8週間投与され、投与8週時のそれぞれの治癒率［95%信頼区間］は87.4%（166/190例）［81.9%、91.4%］、87.3%（165/189例）［81.8%、91.3%］及び90.0%（171/190例）［84.9%、93.5%］であり、オメプラゾール20mgに対するエソメプラゾール20mg及び40mgの非劣性が認められている。

     副作用発現頻度は、エソメプラゾール20mg群で7.9%（15/189例）であった。主な副作用は下痢2例（1.1%）、アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加2例（1.1%）及び血中クレアチンホスホキナーゼ増加2例（1.1%）であった。¹⁶⁾

  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（成人）

     逆流性食道炎の治癒患者を対象とした二重盲検比較試験において、オメプラゾール10mgと比較したエソメプラゾール10mg及び20mgの1日1回24週間投与時における逆流性食道炎の再発抑制効果が認められている。

     	エソメプラゾール 20mg（188例）	エソメプラゾール 10mg（188例）	オメプラゾール 10mg（187例）
     再発例数	14例	22例	31例
     投与24週後の 非再発率a) ［95%信頼区間］	92.0% ［88.0～96.0%］	87.5% ［82.7～92.4%］	82.7% ［77.2～88.3%］
     ハザード比 ［95%信頼区間］	0.62［0.32～1.21］ （エソメプラゾール20mg群vsエソメプラゾール10mg群） 0.43［0.23～0.80］ （エソメプラゾール20mg群vsオメプラゾール10mg群）
     p値b)	p＝0.158 （エソメプラゾール20mg群vsエソメプラゾール10mg群） p＝0.007 （エソメプラゾール20mg群vsオメプラゾール10mg群）
     a) Kaplan-Meier法による推定 b) Log-rank検定、有意水準　両側5%、Hochbergの方法による検定の多重性の調整

     副作用発現頻度は、エソメプラゾール20mg群で9.0%（17/188例）及びエソメプラゾール10mg群で8.0%（15/188例）であった。主な副作用はエソメプラゾール20mg群で血中クレアチンホスホキナーゼ増加2例（1.1%）であり、エソメプラゾール10mg群で下痢2例（1.1%）及び血中クレアチンホスホキナーゼ増加2例（1.1%）であった。^17),18)

• 〈非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制〉
  1. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験（成人）

     消化性潰瘍の既往を有するNSAID継続服用患者を対象とした二重盲検比較試験においてエソメプラゾール20mgの1日1回24週間投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制効果が認められている。

     	エソメプラゾール20mg（173例）	プラセボ（168例）
     発症例数	6例	56例
     投与24週間後の 非発症率a) ［95%信頼区間］	96.0% ［92.8～99.1%］	64.4% ［56.8～71.9%］
     ハザード比 ［95%信頼区間］	0.09［0.04～0.20］
     p値b)	p<0.001
     a) Kaplan-Meier法による推定　b) Log-rank検定、有意水準　両側5%

     副作用発現頻度は、エソメプラゾール20mg群で13.9%（24/173例）であった。主な副作用は上腹部痛2例（1.2%）、下痢2例（1.2%）、便秘2例（1.2%）、嘔吐2例（1.2%）及び肝機能異常2例（1.2%）であった。¹⁹⁾

  2. 17.1.4 国内長期投与試験（成人）

     消化性潰瘍の既往を有するNSAID継続服用患者を対象としたエソメプラゾール20mgの1日1回52週間投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の非発症率は以下のとおりである。

     投与群	52週後非発症率（Kaplan-Meier法）
     エソメプラゾール20mg群（130例）	95.9%

     副作用発現頻度は、エソメプラゾール20mg群で16.9%（22/130例）であった。主な副作用は筋痙縮2例（1.5%）、γ―グルタミルトランスフェラーゼ増加2例（1.5%）、頭痛2例（1.5%）及び肝機能異常2例（1.5%）であった。²⁰⁾

• 〈低用量アスピリン投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制〉
  1. 17.1.5 *アジア共同第Ⅲ相試験（成人）

     消化性潰瘍の既往を有する低用量アスピリン（81～324mg）継続服用患者（日本人患者含む）を対象としたアジア共同第Ⅲ相比較試験の中間解析における結果において、エソメプラゾール20mgの1日1回48週間投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制効果が認められている。さらに、中間解析以降、エソメプラゾール群の被験者のみ投与が継続され、エソメプラゾール20mgを1日1回最長72週間投与時において、投与72週後の非発症率は96.4%であった。なお、本試験においてはエソメプラゾール群、プラセボ群ともに全例ゲファルナートを併用していた。

     	エソメプラゾール20mg（182例）	プラセボ（182例）
     発症例数	2例	22例
     投与48週間後の 非発症率a) ［96.65%信頼区間］	98.3% ［95.7～100%］	81.2% ［72.7～89.7%］
     ハザード比 ［96.65%信頼区間］	0.09［0.02～0.41］
     p値b)	p<0.001
     a) Kaplan-Meier法による推定　b) Log-rank検定、有意水準　両側3.35%

     エソメプラゾール20mg投与例数214例中31例（14.5%）の副作用が報告されている。主な副作用は、下痢2例（0.9%）、びらん性胃炎2例（0.9%）、腹部膨満2例（0.9%）、胃ポリープ2例（0.9%）、貧血2例（0.9%）等であった。^21),22)

• 〈胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、非びらん性胃食道逆流症、Zollinger-Ellison症候群ならびに胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃MALTリンパ腫、免疫性血小板減少症、早期胃癌に対する内視鏡的治療後胃、ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助〉

  国内において成人対象の臨床試験等の副作用発現頻度が明確となる試験を実施していない。

• 〈胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、非びらん性胃食道逆流症、逆流性食道炎、又はZollinger-Ellison症候群〉
  1. 17.1.6 国内第Ⅰ/Ⅲ相試験（幼児及び小児）

     胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、非びらん性胃食道逆流症、逆流性食道炎、又はZollinger-Ellison症候群を有する又は有する疑いのある1～14歳の患者50例を対象とした非盲検試験では、体重10kg以上20kg未満（10例［第1群］）にエソメプラゾール1回10mgを、20kg以上に1回10mg（1～11歳10例［第2群］、12～14歳10例［第4群］）又は1回20mg（1～11歳10例［第3群］、12～14歳10例［第5群］）を1日1回最大8週間投与した。各投与群の上部消化器症状（胸やけ、呑酸、心窩部痛、及び上腹部不快感）は、投与前に症状を有していた患者の40%以上の割合で消失した。また、投与前に内視鏡的評価が実施できた患者のうち病理学的所見が認められた3例すべてにおいて投与後に所見が消失した。²³⁾

     投与群 （投与例数）	第1群 （10例）	第2群 （10例）	第3群 （10例）	第4群 （10例）	第5群 （10例）
     年齢	1歳以上	1～11歳		12～14歳
     体重	10kg以上 20kg未満	20kg以上
     投与量	10mg	10mg	20mg	10mg	20mg
     Kaplan-Meier法による最終時点の累積持続消失率
     胸やけ	100%（2例）	66.7%（3例）	100%（1例）	50%（2例）	75%（4例）
     呑酸	75%（4例）	100%（3例）	80%（5例）	50%（4例）	100%（4例）
     心窩部痛	100%（2例）	50%（6例）	100%（6例）	40%（5例）	57.1%（7例）
     上腹部不快感	100%（3例）	66.7%（6例）	100%（4例）	60%（5例）	50%（6例）
     （　）投与前に症状を有していた例数

     1～14歳の患者50例中2例（4.0%）の副作用が報告されている。その内訳は、下痢及び腹痛、光線過敏性反応各1例（2.0%）であった。

胃壁細胞の細胞膜上に存在する受容体へ各種酸分泌刺激物質が結合することにより、胃壁細胞内において一連の胃酸分泌反応がおきる。この反応の最終過程では、胃壁細胞内からH^＋を放出し、代わりにK^＋を取り込むプロトンポンプと呼ばれる酵素が働いている。エソメプラゾールは、このプロトンポンプの働きを阻害することによって、胃酸分泌を抑制する。²⁴⁾

1. 18.2.1 胃内pHに及ぼす影響

   健康成人において、エソメプラゾール10mg、20mg及び40mg投与により24時間中に胃内pHが4以上を示す時間の割合は、それぞれ48±23%、62±14%及び68±8%であった。²⁵⁾

   小児患者5例において、エソメプラゾール10mg及び20mg投与により12時間中に胃内pHが4以上を示す時間の割合は、51.2%～98.3%であった。²³⁾

1. 18.3.1 プロトンポンプ阻害作用

   ウサギ胃粘膜由来のプロトンポンプ（H^＋，K^＋-ATPase）に対して阻害作用を示した。²⁶⁾

2. 18.3.2 胃酸分泌抑制作用

   単離ウサギ胃底腺における胃酸産生に対して抑制作用を示した。²⁷⁾

   胃瘻ラット及びHeidenhain Pouchイヌにおいて、刺激薬に惹起された胃酸分泌に対して抑制作用を示した。^28),29)

   本剤の有効成分であるエソメプラゾールは、ラセミ体であるオメプラゾールの一方の光学異性体（S体）である。