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1. 9.1.1 高カルシウム血症のおそれのある患者（悪性腫瘍のある患者、原発性副甲状腺機能亢進症の患者等）

   血清カルシウム値を更に上昇させるおそれがある。,,,,

2. 9.1.2 尿路結石のある患者及びその既往歴のある患者

   ,

血清カルシウム値を更に上昇させ、高カルシウム血症となるおそれがある。,,,,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者

   重度の肝機能障害患者は臨床試験では除外されている。

*妊娠する可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。やむを得ず投与する場合には、問診及び妊娠検査により妊娠していないことを確認すること。また、本剤投与中及び最終投与後2週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。本剤投与中に妊娠が認められた場合には、直ちに本剤の投与を中止すること。

*妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ラットでは胎児の骨格異常及び出生児の腎臓の変化が0.125μg/kg/日（曝露量は臨床推奨用量での曝露量の6.8倍相当）で、出生児の外形異常（四肢、手根の異常）が0.5μg/kg/日（27.0倍相当）で認められている。ウサギでは外形異常（頭蓋裂、口蓋裂、矮小児）が0.3μg/kg/日で認められている。,

授乳を避けさせること。ラットで、乳汁中へ移行することが報告されている。ラット出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験において、出生児の腎臓の変化等が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 高カルシウム血症（1.5%^注1））

   ,,,,,

2. 11.1.2 急性腎障害（頻度不明）

   血清カルシウム上昇を伴った急性腎障害があらわれることがある。

3. 11.1.3 尿路結石（0.9%）

   ,

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 瓶入り包装品を分包する場合、服用時以外薬袋から薬を出さないよう、及び直接光の当たる場所に薬を置かないよう指導すること。

*ラット（SD）に2年間経口投与したがん原性試験において、副腎の褐色細胞腫、腎臓の尿細管腫瘍及び甲状腺のC細胞腫瘍の増加が、臨床推奨用量での曝露量の各々0.7、2.8及び7.0倍相当で認められている。これらの所見は血中カルシウム濃度の高値が長期間持続したことによると考えられた。

• 〈健康成人〉
  1. 16.1.1 単回投与

     健康成人男性にエルデカルシトールとして0.75μgを単回経口投与したとき、血清中エルデカルシトール濃度は投与後3.4±1.2hにC_max99.8±12.7pg/mLに達した後、t_1/253.0±11.4hで消失した。AUC_lastは3,947±580pg・h/mLであった（Mean±SD，n=31)。¹⁾

     

  2. 16.1.2 反復投与

     健康成人男性にエルデカルシトールとして0.75μgを1日1回14日間経口投与したとき、14回目投与時の血清中エルデカルシトール濃度は投与後6.0±2.8hにC_max243.5±28.2pg/mLに達した後、t_1/248.7±4.9hで消失した。AUC_24hは4,964±597pg・h/mLであった（Mean±SD，n=10)。²⁾

     また、健康成人男性にエルデカルシトールとして0.1～1.0μgを1日1回15日間経口投与^注1)したとき、血清中エルデカルシトール濃度は、いずれの投与量においても投与13日後には定常状態に達していた。定常状態における薬物動態パラメータは、C_max、C_min、AUC_24hともに投与量に比例して増加し、t_1/2は投与量によらず一定であり、エルデカルシトールの薬物動態は0.1～1.0μgの投与量の範囲内で線形であった。³⁾

     反復投与により薬物動態パラメータに変化は認められなかった。

     注1) 承認された用法及び用量は、「通常、成人にはエルデカルシトールとして1日1回0.75μgを経口投与する。ただし、症状により適宜1日1回0.5μgに減量する。」である。

• 〈原発性骨粗鬆症患者〉
  1. 16.1.3 反復投与

     原発性骨粗鬆症患者にエルデカルシトールとして0.5、0.75、1.0μgを1日1回48週間経口投与後^注）の定常状態における血清中エルデカルシトール濃度は、投与量の増加に伴い比例的に増加した。⁴⁾

     定常状態時の血清中エルデカルシトール濃度

     投与群	12週後	24週後	48週後	合計注2)
     0.5μg	238.1±80.9 （n=49）	249.7±64.4 （n=48）	246.0±136.3 （n=44）	244.5±96.8 （N=141）
     0.75μg	339.7±108.8 （n=54）	351.5±95.3 （n=52）	306.2±150.1 （n=47）	333.4±119.8 （N=153）
     1.0μg	514.3±674.5 （n=53）	469.9±135.2 （n=51）	401.3±140.2 （n=45）	465.0±417.1 （N=149）
     （Mean±SD） 血清中エルデカルシトール濃度の単位：pg/mL n：例数、N：集計に用いた測定ポイント数 注2）投与12週後、24週後、48週後の集計

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性にエルデカルシトールとして0.75μgを単回経口投与したとき、薬物動態に食事の影響は認められなかった。¹⁾

   食事の有無における単回経口投与時の薬物動態パラメータ

   	Cmax （pg/mL）	AUClast （pg・h/mL）
   空腹時投与注3)	100.42±11.02	4,094±445
   食後投与注4)	95.37±8.89	3,879±577
   （Mean±SD，n=15） 注3）10時間以上絶食後投与 注4）食事摂取30分後投与

1. 16.3.1 母集団薬物動態解析

   健康成人男性、閉経後女性及び原発性骨粗鬆症患者の計882例において母集団薬物動態解析を実施した。見かけの分布容積は10.5Lであった。⁵⁾

2. 16.3.2 蛋白結合

   ヒト血清に1～100ng/mLの濃度範囲でエルデカルシトールを添加したときの蛋白結合率は94.2～96.2%であり濃度によらず一定であった。⁶⁾また、蛋白結合率に性差は認められなかった(in vitro)。⁷⁾

エルデカルシトールをラットに投与したとき、血漿中には主に未変化体が認められ、2位の3-hydroxypropyloxy基の脱離体及び24位の水酸化体も認められた。⁸⁾ラット、イヌ、サル及びヒトの肝ミクロソームを用いた試験におけるエルデカルシトールの主代謝物は2位の3-hydroxypropyloxy基の脱離体及び3-hydroxypropyloxy基のアルコールの酸化体であり、種差は認められず⁹⁾、エルデカルシトール主代謝酵素はヒト肝臓のCYPではなかった(in vitro)。¹⁰⁾

健康成人男性にエルデカルシトールとして0.75μgを1日1回14日間経口投与したとき、エルデカルシトール及びその代謝物の尿中への排泄は認められなかった。²⁾雄性ラットに³Hで標識したエルデカルシトールを単回経口投与したとき、投与7日後までに投与放射能の2.63%が尿中に、55.89%が糞中に排泄された。¹¹⁾

1. 16.6.1 肝機能障害患者における薬物動態

   肝機能障害患者10例（Child-Pugh分類 ClassA：8例、ClassB：2例）にエルデカルシトールとして0.75μgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータは、以下のとおりであった。¹²⁾

   肝機能障害患者と健康成人男性における単回経口投与時の薬物動態パラメータ

   	Cmax （pg/mL）	AUClast （pg・h/mL）
   肝機能障害患者 （Child-Pugh分類 ClassA）	99.7±19.1	3,622±731
   肝機能障害患者 （Child-Pugh分類 ClassB）	73.9 （63.1,84.6）	2,936 （2,622, 3,250）
   健康成人男性1)	99.8±12.7	3,947±580
   Child-Pugh分類 ClassA：n=8、健康成人男性：n=31（Mean±SD） Child-Pugh分類 ClassB：n=2〔Mean（Min,Max）〕

2. 16.6.2 腎機能及びその他の因子が薬物動態に及ぼす影響

   臨床試験から得られたクレアチニンクリアランス（CLcr）¹³⁾、年齢¹³⁾ 及び性別^{3),14),15),16)} ごとの血清中エルデカルシトールトラフ濃度を以下に示す。
   「16.3.1 母集団薬物動態解析」に示した母集団薬物動態解析⁵⁾ の結果、CLcr、体重、年齢及び性別は見かけの全身クリアランスに影響を与える因子ではなかった。

   臨床試験から得られたCLcr、年齢、性別の各分類の血清中エルデカルシトールトラフ濃度

   因子	エルデカルシトール 投与量、投与期間	血清中エルデカルシトール トラフ濃度（pg/mL） （n=例数、N=測定ポイント数）
   CLcr(mL/min)注5)	0.75μg 144週間
   10以上30未満		384.3±145.7（N=17）
   30以上60未満		322.9±114.8（N=331）
   60以上70未満		304.8±89.4（N=19）
   70以上		254.2±81.6（N=15）
   年齢	0.75μg 144週間
   75歳未満		302.3±101.0（N=232）
   75歳以上		352.5±129.1（N=150）
   性別
   男性	1.0μg注)、15日間	316.1±96.3注6)（n=6）
   男性	1.0μg注)、14日間	289.6±114.1注7)（n=22）
   女性	1.0μg注)、12週間	260.4±55.6注8)（N=80）
   （Mean±SD） 注5）血清クレアチニン値を用いCockcroft-Gault法により算出 注6）投与13、14、15日目及び15日目の投与後24時間の血清中エルデカルシトールトラフ濃度から算出 注7）投与13、14日目及び14日目の投与後24時間の血清中エルデカルシトールトラフ濃度から算出 注8）投与2、4、8、12週後の血清中エルデカルシトールトラフ濃度から算出

健康成人男性にエルデカルシトールとして0.75μg又はプラセボを1日1回14日間経口投与したとき、CYP3A4の基質であるシンバスタチン及びその代謝物の薬物動態パラメータの幾何平均の比（反復投与後／反復投与前）及び90%信頼区間は、以下のとおりであった。²⁾

ヒト肝細胞ならびにヒト肝ミクロソームを用いた検討において、エルデカルシトールによる臨床上薬物相互作用を惹起するCYPの誘導及び阻害は認められなかった(in vitro)。^17),18)

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   原発性骨粗鬆症患者1,054例（エルデカルシトール群528例うち男性9例、アルファカルシドール群526例うち男性15例）における無作為割付二重盲検群間比較試験において、主要評価項目である3年間の非外傷性新規椎体骨折発生頻度は、エルデカルシトール群（1日1回0.75μg）で13.4%、アルファカルシドール群（1日1回1.0μg）で17.5%であり（相対リスク減少率26%）、アルファカルシドールに対するエルデカルシトールの優越性が検証された［層化log-rank検定：P=0.0460（片側）］。また、3年間の非外傷性前腕骨骨折発生頻度は、エルデカルシトール群で1.1%、アルファカルシドール群で3.6%であり（相対リスク減少率71%）、有意差が認められた［層化log-rank検定：P=0.0048（片側）］。3年後の腰椎骨密度平均変化率は、エルデカルシトール群（1日1回0.75μg）で3.4%、アルファカルシドール群（1日1回1.0μg）で0.1%であり、アルファカルシドール群に比較して有意な骨密度増加効果を示した［Student t検定：P＜0.001（両側）］。また、3年後の大腿骨骨密度平均変化率においても、エルデカルシトール群で0.4%、アルファカルシドール群で-2.3%であり、有意な骨密度増加効果を示した［Student t検定：P＜0.001（両側）］。

   骨折発生頻度と相対リスク減少率

   	骨折発生頻度（3年間）注1) （n=有効性評価症例数）		相対リスク 減少率 （P値注2)）
   	エルデカルシトール群 （n=526）	アルファカルシドール群 （n=523）
   新規椎体骨折	13.4%	17.5%	26% （P=0.0460）
   前腕骨骨折	1.1%	3.6%	71% （P=0.0048）
   注1）Kaplan-Meier法による推定値 注2）層化log-rank検定（片側）

   安全性評価対象例数であるエルデカルシトール群528例、アルファカルシドール群526例のうち、副作用は、エルデカルシトール群で227例（43.0%）、アルファカルシドール群で170例（32.3%）に認められた。発現率が5%以上であった副作用は血中又は尿中カルシウム増加であり、血中カルシウム増加はエルデカルシトール群で111例（21.0%）、アルファカルシドール群で69例（13.1%）、尿中カルシウム増加はエルデカルシトール群で134例（25.4%）、アルファカルシドール群で81例（15.4%）にみられた。¹³⁾

エルデカルシトールは活性型ビタミンD₃（カルシトリオール）の誘導体であり、以下のカルシトリオールとしての薬理学的特性を有する。

• ヒト破骨前駆細胞に作用し破骨細胞の形成を抑制した(in vitro)。¹⁹⁾
• ラットにおいて、小腸でのカルシウム吸収促進(ex vivo)²⁰⁾及び血清カルシウム濃度の増加²¹⁾ が認められた。
• クル病モデルラットにおいて、骨端軟骨幅指数の低下が認められた。²²⁾
• 卵巣摘出ラットにおいて、骨代謝回転パラメータ値の低下が認められた。²³⁾

これらのことから、エルデカルシトールは、主に骨代謝回転を抑制して、骨密度及び骨強度を改善すると考えられる。

1. 18.2.1 骨密度及び骨強度に対する作用
   1. (1) 卵巣摘出ラットにエルデカルシトールを12カ月間反復経口投与した試験において、エルデカルシトール0.03μg/kg/日の投与は、卵巣摘出による腰椎及び大腿骨の骨密度減少並びに骨強度低下を有意に抑制した。²³⁾
   2. (2) 卵巣摘出サルにエルデカルシトールを16カ月間反復経口投与した試験において、エルデカルシトール0.07μg/kg/日投与群の腰椎及び大腿骨骨密度は、卵巣摘出コントロール群を下回らなかった。また、骨強度を低下させるなどの悪影響は認められなかった。²⁴⁾
   3. (3) 卵巣摘出ラット及びサルの骨密度と骨強度の間には正の相関が認められた。
2. 18.2.2 骨組織像に及ぼす影響
   1. (1) 卵巣摘出ラットにエルデカルシトール0.0075、0.015、0.03μg/kg/日を12カ月間反復経口投与した試験において、骨組織像に異常は認められなかった。²³⁾
   2. (2) 卵巣摘出サルにエルデカルシトール0.0175、0.035、0.07μg/kg/日を16カ月間反復経口投与した試験において、骨組織像に異常は認められなかった。²⁴⁾
3. 18.2.3 骨折治癒に及ぼす影響

   骨折モデルラットにおいて、エルデカルシトール0.015、0.05μg/kg/日の骨折手術前4週間、骨折手術後16週間の反復経口投与は骨折部位の形状及び力学的強度に影響を与えなかった。²⁵⁾