医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 高カルシウム血症の患者

   本剤の投与によりさらに血清カルシウムを上昇させるおそれがある。,,,,

1. 9.2.1 透析患者

   本剤の投与に際しては心電図検査等の観察を十分に行うこと。心疾患の合併がみられることが多く、また、透析時には体外循環及び除水などによる心機能への影響が大きいことなどから、心電図異常を発現しやすい。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。周産期及び授乳期の静脈内投与試験（ラット）で、1.1μg/kg/日投与で出生児に体重増加抑制がみられた。また、分娩後哺乳中のラットに静脈内投与したとき、乳汁中への移行を示唆する報告がある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 用量に注意すること。一般に生理機能が低下している。
2. 9.8.2 本剤を65歳以上の高齢者に投与したとき、副作用発現による投与中止は、96例中12例（12.5%）であり、64歳以下の成人の場合は881例中83例（9.4%）であった。

1. 11.1.1 高カルシウム血症（22.2%）

   本剤には血清カルシウム上昇作用が認められるので、高カルシウム血症によることが考えられる臨床症状（そう痒感、いらいら感など）の出現に注意すること。,,,,

他剤との混注を行わないこと。

本剤の承認時までの臨床試験において投与された維持透析患者977例中、34例（3.5%）、38件に心電図異常が認められた。その主なものは左室肥大15件、I度AV Block、T波異常の各6件、心室性期外収縮、心房細動の各3件であった。

がん原性について、ラット（F344/DuCrj）に週1回24カ月間静脈内投与した結果、副腎においてF344ラットに好発する良性の褐色細胞腫の発現頻度が増加した。ラットでは血清カルシウム値の上昇に伴って発生が増加すると考えられている。マウスでは週1回18カ月間投与で発がん性は認められなかった。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男子各6例における単回静脈内投与時の薬物動態パラメータを示す。¹⁾

   パラメータ	3.3μg	6.6μg
   AUCinf（pg・h/mL）	354±135	795±192
   t1/2（min）	108.1±45.9	138.7±39.9
   CL（mL/h/kg）	237±70	174±50
   Vss（mL/kg）	259±48	362±32
   平均±標準誤差

2. 16.1.2 反復投与
   • 〈健康成人〉

     健康成人男子5例にマキサカルシトールとして3.3μgを1日1回、隔日4回^注1)反復静脈内投与したところ、初回と4回目投与時で血清中濃度は同様に推移した。¹⁾

     注1) 承認用法は、週3回、透析回路静脈側に注入（静注）である。

   • 〈二次性副甲状腺機能亢進症患者〉

     維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症を伴う患者11例に、26週間にわたり透析ごとに1回投与量10～17.5μgの範囲で反復投与したところ、初回に比べ最終投与時でAUCの低下傾向、t_1/2の短縮傾向がみられた。また、健康成人に比べ消失は遅延しなかった。²⁾

1. 16.3.1 蛋白結合率

   ヒト血漿蛋白への結合率は98.8%以上であった（in vitro)。³⁾

2. 16.3.2 胎児移行性

   妊娠ラットへ［³H］マキサカルシトールを投与したときの胎児組織中の放射能濃度は母動物の血漿中濃度に比較して低く、胎児組織からの消失は母動物各組織と同様に速やかであった。⁴⁾

1. 16.5.1 尿中排泄

   健康成人男子6例に6.6μgを単回静脈内投与した時、尿中濃度は定量限界未満であった。¹⁾

2. 16.5.2 乳汁移行性

   分娩後哺乳中のラットへ［³H］マキサカルシトールを投与したとき、乳汁中に放射能が認められた。⁵⁾

臨床血中濃度での蛋白結合相互作用試験（in vitro）において、マキサカルシトールと種々の蛋白、結合部位に結合する薬物との間で、互いにヒト血漿蛋白結合率に影響を与えなかった。³⁾
ヒト肝ミクロゾームを用いた薬物代謝阻害試験（in vitro）において、マキサカルシトールは1μmol/LにおいてもP450（CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4）による薬物代謝反応に対して阻害作用を示さなかった。⁶⁾

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験

   二次性副甲状腺機能亢進症を伴う慢性腎不全維持透析患者203例（プラセボ29例、マキサカルシトール5μg/回58例、10μg/回58例、15μg/回^注2)58例）を対象とした後期第Ⅱ相二重盲検比較試験（プラセボ、マキサカルシトール5、10及び15μg/回を週3回透析回路静脈側より投与）において、intact-PTHの低下及びPTH改善度を中心とする臨床効果、有用度で有意な用量相関性が認められた。また、10μg/回のintact-PTH抑制効果は5μg/回よりも優れ15μg/回と同等であったが、その血清カルシウム上昇作用は15μg/回より小さく5μg/回と類似していた。

   注2) 本剤の初回投与量は、マキサカルシトールとして、1回5あるいは10μgである。

   5μg/回の安全性評価対象例57例中14例（24.6%）に副作用が認められた。主な副作用は、高カルシウム血症8例（14.0%）、そうよう感4例（7.0%）等であった。
   10μg/回の安全性評価対象例55例中32例（58.2%）に副作用が認められた。主な副作用は、高カルシウム血症30例（54.5%）、そうよう感4例（7.3%）等であった。⁷⁾

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

   慢性腎不全維持透析患者34例（プラセボ12例、マキサカルシトール5μg/回5例、10μg/回17例）を対象とした第Ⅲ相二重盲検比較試験（プラセボ、マキサカルシトール5及び10μg/回を週3回透析回路静脈側より投与）において、PTH改善度、全般改善度、有用度でマキサカルシトール投与群はプラセボ投与群に比し有意に優れ、明らかな二次性副甲状腺機能亢進症改善効果が認められた。
   5μg/回の安全性評価対象例5例では副作用は認められなかった。
   10μg/回の安全性評価対象例17例中8例（47.1%）に副作用が認められた。主な副作用は、高カルシウム血症7例（31.8%）等であった。⁸⁾

3. 17.1.3 国内一般臨床試験

   二次性副甲状腺機能亢進症を伴う慢性腎不全維持透析患者161例を対象としたマキサカルシトール26週間投与の長期投与試験において、血清カルシウム上昇に留意しながらマキサカルシトールを投与することで、PTH抑制の維持効果が持続することが示された。
   安全性評価対象例160例中87例（54.4%）に副作用が認められた。主な副作用は、高カルシウム血症77例（48.1%）、CPK上昇13例（8.1%）、そうよう感9例（5.6%）等であった。^9),10)

1. 17.3.1 骨代謝への影響

   臨床薬理試験での骨生検による骨組織形態計測において、骨代謝改善効果（異常な線維組織の減少及び高代謝回転骨の低下、是正）が示された。また、マキサカルシトール投与により、骨代謝回転を反映する骨代謝マーカーの改善が認められた。^7),11),12)

2. 17.3.2 血清中intact-PTHとHS-PTHの相関

   血清中intact-PTHと血清中HS-PTHが高い相関を示すことが報告されており、また、マキサカルシトールの臨床試験成績からもこれらの指標の関連が強いことが確認された。^13),14)

正常ラット及び腎不全ラットにおいて、マキサカルシトールは副甲状腺pre-proPTH mRNAの発現を抑制した。また、マキサカルシトールは骨芽細胞様細胞に作用してオステオカルシン遺伝子の発現を促進した（in vitro)。^15),16),17)

マキサカルシトールは、正常ウシ副甲状腺細胞及び慢性腎不全に伴う二次性副甲状腺機能亢進症患者由来副甲状腺細胞に対してPTH分泌の抑制を示したが（in vitro）、その効果はカルシトリオールと同程度であった。¹⁸⁾
腎不全モデル動物（5/6腎摘ラット、腎動脈結紮イヌ）において、マキサカルシトールは血清カルシウム値を上昇させない用量でPTH分泌抑制作用を示した。^19),20)

柴田腎炎ラットにおいて惹起される二次性副甲状腺機能亢進症を伴う骨病変に対する効果を検討したところ、マキサカルシトールは高代謝回転骨を低下させた。また、イヌ腎不全モデルに認められた骨病変に対して、増加した線維性類骨形成を抑制した。^21),22)