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1. 9.1.1 心不全発症のおそれのある心筋梗塞、狭心症、心筋症、高血圧性心疾患等の心疾患のある患者

   循環血漿量の増加により心不全を発症させるおそれがある。,,

2. 9.1.2 低血糖を起こすおそれのある以下の患者又は状態
   • 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
   • 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
   • 激しい筋肉運動
   • 過度のアルコール摂取者

,

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害患者

   投与しないこと。

2. 9.2.2 腎機能障害患者（重篤な腎機能障害患者を除く）

   慎重に投与すること。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害患者

   投与しないこと。本剤は主に肝臓で代謝されるため、蓄積するおそれがある。

2. 9.3.2 肝機能障害患者（重篤な肝機能障害患者を除く）

   慎重に投与すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ラット器官形成期投与試験では、40mg/kg以上の群で胚・胎児死亡率の高値、出生児の生存率の低値が、ウサギ器官形成期投与試験では、160mg/kg群で親動物の死亡又は流産がそれぞれ1例、胚・胎児死亡率の高値がみられている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。 動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている¹⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

副作用発現に留意し、経過を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 心不全（頻度不明）

   心不全が増悪あるいは発症することがあるので、浮腫、急激な体重増加、心不全症状・徴候（息切れ、動悸、心胸比増大、胸水等）がみられた場合には投与を中止し、ループ利尿剤等を投与するなど適切な処置を行うこと。特に心不全発症のおそれのある心疾患の患者に投与する際やインスリンと併用する際には、心不全の徴候に注意すること。,,,

2. 11.1.2 浮腫（8.2%）

   循環血漿量の増加によると考えられる浮腫が認められた場合には、減量あるいは中止するなど適切な処置を行うこと。これらの処置によっても症状が改善しない場合には、必要に応じてループ利尿剤（フロセミド等）の投与等を考慮すること。,,,,,

3. 11.1.3 肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、Al-P等の著しい上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

4. 11.1.4 低血糖（0.1～5%未満）

   他の糖尿病用薬との併用で、低血糖症状があらわれることがある。低血糖症状が認められた場合、本剤あるいは併用している糖尿病用薬を一時的に中止するかあるいは減量するなど慎重に投与すること。また、本剤の投与により低血糖症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。なお、低血糖症状はインスリン併用時に多くみられている。,,,

5. 11.1.5 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。

6. 11.1.6 間質性肺炎（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施し、異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 胃潰瘍の再燃（0.1%未満）

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。

海外で実施した糖尿病患者を対象とした疫学研究（10年間の大規模コホート研究）において、膀胱癌の発生リスクに統計学的な有意差は認められなかったが、膀胱癌の発生リスク増加の可能性を示唆する疫学研究も報告されている^2),3),4),5)。,

1. 15.2.1 ラット及びマウスに24ヵ月間強制経口投与した試験では、ラット雄の3.6mg/kg/日以上の群に膀胱腫瘍がみられた。,
2. 15.2.2 家族性大腸腺腫症（familial adenomatous polyposis : FAP）のモデル動物であるMinマウスに類薬（トログリタゾン及びロシグリタゾン）を経口投与したところ、結腸腫瘍の数及び大きさを増大させたとの報告がある^6),7)。

1. 16.1.1 反復投与

   健康成人男子（6例）に1日1回ピオグリタゾンとして30mgを9日間（2日目は休薬）反復経口投与した時、未変化体及び活性化合物合計（未変化体＋M-Ⅱ～Ⅳ）の血中濃度は6～7日目でほぼ定常状態に達し、反復投与による蓄積性はないものと考えられる。⁸⁾

2. 16.1.2 生物学的同等性試験
   • 〈ピオグリタゾンOD錠15mg「トーワ」〉

     ピオグリタゾンOD錠15mg「トーワ」とアクトス錠15を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ピオグリタゾンとして15mg）健康成人男子に絶食単回経口投与（水なしで服用及び水で服用）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について統計解析を行った結果、水なしで服用した場合は、判定パラメータの対数値の平均値の差の90%信頼区間がlog(0.80)～log(1.25)の範囲内であったこと、水で服用した場合は、判定パラメータの対数値の平均値の差がlog(0.90)～log(1.11)で、かつ、溶出試験で規定するすべての条件で溶出挙動が類似していたことから、両剤の生物学的同等性が確認された。⁹⁾

     • (1) 水なしで服用（アクトス錠15は水で服用）

       

       	判定パラメータ		参考パラメータ
       	AUC0-24 （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	T1/2 （h）
       ピオグリタゾンOD錠15mg「トーワ」	7079±2279	937.3±299.5	1.70±1.07	5.58±1.68
       アクトス錠15	7625±2285	892.5±240.9	1.93±1.11	6.40±3.09
       （平均値±標準偏差，n＝60） 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

     • (2) 水で服用

       

       	判定パラメータ		参考パラメータ
       	AUC0-24 （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	T1/2 （h）
       ピオグリタゾンOD錠15mg「トーワ」	6906±2617	910.2±275.8	1.35±0.83	5.75±1.93
       アクトス錠15	7259±2104	796.1±254.2	2.71±1.26	6.61±2.33
       （平均値±標準偏差，n＝24） 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   • 〈ピオグリタゾンOD錠30mg「トーワ」〉

     ピオグリタゾンOD錠30mg「トーワ」とアクトス錠30を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ピオグリタゾンとして30mg）健康成人男子に絶食単回経口投与（水なしで服用及び水で服用）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。⁹⁾

     • (1) 水なしで服用（アクトス錠30は水で服用）

       

       	判定パラメータ		参考パラメータ
       	AUC0-24 （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	T1/2 （h）
       ピオグリタゾンOD錠30mg「トーワ」	12249±4589	1404±569	2.08±0.93	6.97±1.73
       アクトス錠30	13127±4369	1366±468	2.64±0.94	7.35±1.82
       （平均値±標準偏差，n＝59） 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

     • (2) 水で服用

       

       	判定パラメータ		参考パラメータ
       	AUC0-24 （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	T1/2 （h）
       ピオグリタゾンOD錠30mg「トーワ」	13186±4300	1625±504	1.53±0.89	6.61±2.20
       アクトス錠30	13783±4115	1472±465	2.48±0.98	7.54±1.99
       （平均値±標準偏差，n＝60） 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

健康成人男子（8例）に空腹時又は食後にピオグリタゾンとして1回30mgを単回経口投与した時、食後投与において未変化体のTmaxの延長がみられた以外に未変化体の薬物速度論的パラメータに大きな差はなく、摂食による影響はほとんどないと考えられる。⁸⁾

ピオグリタゾンの代謝にはチトクロームP450 1A1、1A2、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4の複数の分子種が関与している。また、ピオグリタゾンはヒトチトクロームP450分子種発現ミクロゾームの代謝活性に対して、チトクロームP450 1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4にほとんど影響を与えない（in vitro）。^10),11)

健康成人男子（14例）に空腹時にピオグリタゾンとして1回30mgを単回経口投与した時、尿中には主としてM-Ⅳ～Ⅵが排泄され、投与後48時間までの累積尿中排泄率は約30%である。¹²⁾

1. 16.7.1 スルホニルウレア剤

   スルホニルウレア剤（グリベンクラミド、グリクラジド）使用中の2型糖尿病患者（9例）に対して、1日1回ピオグリタゾンとして30mgを7日間経口投与した時、ピオグリタゾンの未変化体及び活性化合物合計（未変化体＋M-Ⅱ～Ⅳ）の血中濃度は食事療法のみの2型糖尿病患者での結果と近似しており、また、スルホニルウレア剤の血中濃度推移及び蛋白結合率に影響はみられていない。¹³⁾

2. 16.7.2 α-グルコシダーゼ阻害剤

   ボグリボース使用中の2型糖尿病患者（42例）に対して、1日1回ピオグリタゾンとして30mgを経口投与した時、ピオグリタゾンの活性化合物合計（未変化体＋M-Ⅱ～Ⅳ）の血中濃度は食事療法のみ又はスルホニルウレア剤使用中の2型糖尿病患者での結果と近似している。^14),15)

3. 16.7.3 ビグアナイド系薬剤

   メトホルミン反復投与中の健康成人男子（14例）に対して、1日1回ピオグリタゾンとして30mgを経口投与した時、ピオグリタゾンの活性化合物合計（未変化体＋M-Ⅱ～Ⅳ）の血中濃度はピオグリタゾン単独投与時の健康成人男子での結果と近似している。¹⁶⁾

1. 17.1.1 国内後期第Ⅱ相試験、第Ⅲ相試験

   2型糖尿病患者を対象に、1日1回ピオグリタゾンとして15mg、30mg又は45mgを投与した二重盲検比較試験を含む各種臨床試験において、総合血糖改善度が評価された821例の改善率（「中等度改善」以上）は50.8%（417/821例）である。
   さらに、長期投与試験（28～48週間以上投与）でも、空腹時血糖及びHbA1cの下降は持続し、作用の減弱はみられず、安定した血糖コントロールが得られている。
   副作用発現頻度は13.2%（128/969例）で、主な副作用は浮腫・むくみ（79例）であった。^{14),17),18),19),20),21),22),23)}

• 〈食事療法、運動療法のみの2型糖尿病〉

1. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

   1日1回ピオグリタゾンとして30mgを12週間投与した結果、HbA1c（JDS値）は1.08±1.47%（63例の平均値±標準偏差）の下降が認められている。
   副作用発現頻度は、16.9%（13/77例）で、主な副作用は浮腫・むくみ（9例）であった。¹⁹⁾

• 〈食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用中の2型糖尿病〉

1. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験

   1日1回ピオグリタゾンとして30mgを12週間投与した結果、HbA1c（JDS値）は1.24±1.33%（56例の平均値±標準偏差）の下降が認められている。
   副作用発現頻度は、10.5%（8/76例）で、主な副作用は浮腫・むくみ（3例）であった。²⁰⁾

• 〈食事療法、運動療法に加えてα-グルコシダーゼ阻害剤を使用中の2型糖尿病〉

1. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験

   1日1回ピオグリタゾンとして30mgを16週間投与した結果、HbA1c（JDS値）は0.91±0.89%（55例の平均値±標準偏差）の下降が認められている。
   臨床検査値の異常を含む副作用が67.2%（43/64例）に認められ、主な副作用は浮腫（6例）であった。^24),25)

• 〈食事療法、運動療法に加えてビグアナイド系薬剤を使用中の2型糖尿病〉

1. 17.1.5 国内第Ⅲ相試験

   1日1回ピオグリタゾンとして15mgを12週間、その後30mgを16週間投与した結果、HbA1c（JDS値）は0.67±0.80%（83例の平均値±標準偏差）の下降が認められている。
   臨床検査値の異常を含む副作用が15.7%（13/83例）に認められ、主な副作用は浮腫（3例）、末梢性浮腫、上腹部痛及びBNP上昇（各2例）などであった。²⁶⁾

• 〈食事療法、運動療法に加えてインスリン製剤を使用中の2型糖尿病〉

1. 17.1.6 国内第Ⅲ相試験

   1日1回ピオグリタゾンとして30mgを16週間投与した結果、HbA1c（JDS値）は1.22±1.11%（45例の平均値±標準偏差）の下降が認められている。
   臨床検査値の異常を含む副作用が66.7%（40/60例）に認められ、主な副作用は低血糖症（20例）、末梢性浮腫及び血中LDH増加（各11例）などであった。²⁷⁾

ピオグリタゾンはインスリン受容体のインスリン結合部以降に作用してインスリン抵抗性を軽減し、肝における糖産生を抑制し、末梢組織における糖利用を高め血糖を低下させる。この作用は、インスリン抵抗性の主因である細胞内インスリン情報伝達機構を正常化することによると推測される。²⁸⁾

1. 18.1.1 末梢組織におけるインスリン作用増強

   Wistar fattyラットの後肢ヒラメ筋において、インスリンの作用（グリコーゲン合成及び解糖亢進作用）を増強する（ex vivo）。また、Wistar fattyラットの副睾丸周囲脂肪組織由来の単離脂肪細胞において、インスリンの作用（グルコース酸化及び総脂質合成亢進作用）を増強する（ex vivo)。²⁹⁾

2. 18.1.2 肝におけるインスリン作用増強

   Wistar fattyラットにおいて、肝におけるグルコキナーゼの活性を亢進し、グルコース-6-ホスファターゼの活性を低下させ、糖産生を抑制する（in vivo)。³⁰⁾

3. 18.1.3 インスリン受容体作用増強

   Wistar fattyラットの骨格筋において、低下したインスリン受容体及びインスリン受容体基質のリン酸化を正常化し、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼの活性を亢進する（in vivo)。³¹⁾

4. 18.1.4 TNF-α産生抑制作用

   Wistar fattyラットに認められる骨格筋TNF-α産生亢進を抑制し、これと並行して高血糖を軽減する（in vivo)。³²⁾

1. 18.2.1 食事療法、運動療法のみの2型糖尿病患者に1日1回ピオグリタゾンとして30mgを12週間投与した二重盲検比較試験において、空腹時血糖、HbA1cの下降、1,5-AGの上昇が認められている。¹⁹⁾
2. 18.2.2 食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用中の2型糖尿病患者に1日1回ピオグリタゾンとして30mgを12週間併用投与した二重盲検比較試験において、空腹時血糖、HbA1cの下降、1,5-AGの上昇、血中インスリンの下降が認められている。²⁰⁾
3. 18.2.3 食事療法、運動療法に加えてボグリボースを使用中の2型糖尿病患者に1日1回ピオグリタゾンとして30mgを16週間併用投与した二重盲検比較試験において、空腹時血糖、HbA1cの下降が認められている。^24),25)
4. 18.2.4 食事療法、運動療法に加えてメトホルミンを使用中の2型糖尿病患者に1日1回ピオグリタゾンとして15mgを12週間、その後30mgを16週間併用投与した二重盲検比較試験において、空腹時血糖、HbA1cの下降が認められている。²⁶⁾
5. 18.2.5 食事療法、運動療法に加えてインスリン製剤を使用中の2型糖尿病患者に1日1回ピオグリタゾンとして30mgを16週間併用投与した二重盲検比較試験において、空腹時血糖、HbA1cの下降が認められている。²⁷⁾
6. 18.2.6 インスリン抵抗性を有する肥満型2型糖尿病モデル動物（KKA^yマウス、Wistar fattyラット）において、高血糖及び高インスリン血症を軽減する。一方、インスリン欠乏の1型糖尿病モデル動物（ストレプトゾシン糖尿病ラット）の高血糖、正常ラット（Sprague-Dawleyラット）の正常血糖には作用を示さない。^29),33)

インスリン抵抗性を有し、耐糖能異常を示すWistar fattyラット及びZucker fattyラットにピオグリタゾンを10～12日間投与し、20時間絶食後にグルコースを経口投与したところ、グルコース投与後の血漿グルコース上昇の抑制及びインスリン過剰分泌の軽減が認められている。^29),33)

1. 18.4.1 食事療法、運動療法のみ又は食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用中の2型糖尿病患者に1日1回ピオグリタゾンとして30mgを12週間投与した臨床薬理試験（グルコース・クランプ法）において、末梢組織及び肝の糖取り込み率の上昇が認められている。^34),35)
2. 18.4.2 インスリン抵抗性を有し、肥満型糖尿病であるWistar fattyラット及び肥満であるZucker fattyラットにピオグリタゾンを14日間投与し、20時間絶食後にインスリンを投与したところ、インスリン投与後の血糖低下の増強が認められている。^29),33)
3. 18.4.3 肥満型糖尿病であるKKA^yマウスの横隔膜のグリコーゲン画分及び副睾丸周囲脂肪組織の総脂肪画分へのインスリン刺激時の糖取り込みを増加させる。³³⁾
4. 18.4.4 肥満型糖尿病であるWistar fattyラットの肝からの糖産生を抑制し、末梢組織における糖の利用を高める。³⁰⁾