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1. 9.1.1 開腹手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者

   腸内ガス等の増加により腸閉塞が発現するおそれがある。

2. 9.1.2 消化・吸収障害を伴った慢性腸疾患の患者

   本剤の作用により病態が悪化するおそれがある。

3. 9.1.3 ロエムヘルド症候群、重度のヘルニア、大腸の狭窄・潰瘍等の患者

   腸内ガス等の増加により症状が悪化するおそれがある。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

   腎機能正常者に比べて血漿中濃度が上昇することが報告されている¹⁾（外国人データ）。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   代謝状態が不安定であり、血糖管理状態が大きく変化するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。器官形成期のウサギに投与した実験で、母動物の摂餌量の低下、体重増加抑制、胎児体重の低下、骨化遅延及び胎児死亡率の増加が報告されている²⁾。器官形成期のラットに投与した実験で、胎児体重の低下が報告されている³⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。乳中へ移行することが報告されている⁴⁾（外国人データ）。

国内で実施された小児を対象とした製造販売後臨床試験において、56例中、副作用が報告されたのは37例（66.1%）であった。主な副作用は低血糖18例（32.1%）、下痢14例（25.0%）、腹部膨満7例（12.5%）、腹痛7例（12.5%）であった。

副作用の発現に留意し、経過を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 低血糖

   他の糖尿病用薬との併用で低血糖（0.1～5%未満）があらわれることがある。また、他の糖尿病用薬を併用しない場合でも低血糖（頻度不明）が報告されている。本剤は二糖類の消化・吸収を遅延するので、低血糖症状が認められた場合にはショ糖ではなくブドウ糖を投与すること。,,

2. 11.1.2 腸閉塞

   腹部膨満、鼓腸、放屁増加等があらわれ、腸内ガス等の増加により、腸閉塞（頻度不明）があらわれることがある。持続する腹痛、嘔吐等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。,

3. 11.1.3 肝機能障害、黄疸

   AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性（6例又は12例）に空腹時にミグリトール25、50、100mg^注1)を単回経口投与した時、血漿中ミグリトールの薬物動態学的パラメータは以下のとおりであり、用量とCmaxは比例関係を示さなかった。^5),6)

   試験1⁵⁾

   	Tmax （h）	Cmax （μg/mL）	T1/2 （h）
   25mg（n=6）	1.83±0.26	0.875±0.167	1.97±0.26
   50mg（n=6）	2.42±0.66	1.156±0.351	2.20±0.53
   平均±標準偏差

   試験2⁶⁾

   	Tmax （h）	Cmax （μg/mL）	T1/2 （h）
   50mg（n=12）	2.58±0.67	1.313±0.424	1.97±0.34
   100mg（n=12）	2.58±0.51	1.960±0.464	2.03±0.26
   平均±標準偏差

   また、健康成人男性（6例）に空腹時又は食直前にミグリトール100mg^注1)を単回経口投与した時、食直前投与の血漿中ミグリトールは空腹時投与と同じ半減期（約2時間）で消失したが、Cmax及びAUCは低下した。⁷⁾

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男性（12例）にミグリトール50又は100mg^注1)を1日3回8日間（8日目は朝1回）反復経口投与した時、ミグリトールの血漿中濃度は3～4日目でほぼ定常状態に達し、反復投与による蓄積性はなかった。⁸⁾
   また、健康成人及び2型糖尿病患者（各12例）にミグリトール100mg^注1)を1日3回7日間反復経口投与した時、健康成人と2型糖尿病患者の血漿中ミグリトール濃度推移は一致し、2型糖尿病患者の反復投与による血漿中ミグリトール濃度推移の変化はなかった（外国人データ)。⁹⁾

3. 16.1.3 生物学的同等性試験
   • 〈ミグリトール錠50mg「トーワ」〉

     健康成人男子において、クロスオーバー法によりミグリトール錠50mg「トーワ」投与群とセイブル錠50mg投与群に絶食下、無投薬状態でショ糖75gを負荷し、血糖値を測定した。続いて、ミグリトール錠50mg「トーワ」とセイブル錠50mgをそれぞれ1錠（ミグリトールとして50mg）絶食単回経口投与した後、ショ糖75gを負荷して血糖値を測定した。無投薬状態と投薬状態の血糖値の差から得られた薬力学的パラメータ(ΔAUC、ΔCmax)について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。¹⁰⁾

     　

     

     	判定パラメータ
     	ΔAUC0-3h (mg・h/dL)	ΔCmax (mg/dL)
     ミグリトール錠50mg「トーワ」	56.2±16.1	54.91±16.43
     セイブル錠50mg	61.0±16.9	58.13±16.64
     平均±標準偏差（n＝28） ΔAUC0-3h：投薬前後における血糖値推移－時間曲線下面積（ショ糖75g負荷後3時間） ΔCmax：投薬前後における最大血糖値差 　 血糖値並びにΔAUC、ΔCmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   • 〈ミグリトール錠75mg「トーワ」〉

     健康成人男子において、クロスオーバー法によりミグリトール錠75mg「トーワ」投与群とセイブル錠75mg投与群に絶食下、無投薬状態でショ糖100gを負荷し、血糖値を測定した。続いて、ミグリトール錠75mg「トーワ」とセイブル錠75mgをそれぞれ1錠（ミグリトールとして75mg）絶食単回経口投与した後、ショ糖100gを負荷して血糖値を測定した。無投薬状態と投薬状態の血糖値の差から得られた薬力学的パラメータ(ΔAUC、ΔCmax)について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。¹⁰⁾

     • 　

       

       	判定パラメータ
       	ΔAUC0-3h (mg・h/dL)	ΔCmax (mg/dL)
       ミグリトール錠75mg「トーワ」	74.8±19.3	62.7±19.0
       セイブル錠75mg	79.1±26.0	62.0±15.8
       平均±標準偏差（n＝21） ΔAUC0-3h：投薬前後における血糖値推移－時間曲線下面積（ショ糖100g負荷後3時間） ΔCmax：投薬前後における最大血糖値差 　 血糖値並びにΔAUC、ΔCmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.4.1 代謝経路

   ミグリトールは、体内において代謝を受けず、未変化体のまま主に腎臓から排泄される。¹¹⁾

2. 16.4.2 チトクロームP450系への影響

   ミグリトールはヒトチトクロームP450分子種（CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4）の代謝活性を阻害しなかった。また、ラットにミグリトール30、100、300mg/kg/dayを反復投与した時、肝重量比、チトクロームP450量、アニリン水酸化活性及びアミノピリンN-脱メチル化活性は変化しなかった。^12),13)

健康成人男性（6例又は12例）に空腹時にミグリトール25、50、100mg^注1)を単回経口投与した時、尿中排泄率は用量増加に伴い低下した。^5),6)

また、健康成人男性（6例）に空腹時又は食直前にミグリトール100mg^注1)を単回経口投与した時、尿中排泄率は空腹時が約50%、食直前が約30%であった。⁷⁾

健康成人男性（12例）にミグリトール50又は100mg^注1)を1日3回8日間（8日目は朝1回）反復経口投与した時、ミグリトールの累積排泄率は3～4日以降ほぼ一定であった。⁸⁾

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害患者にミグリトール25mg^注1)を1日3回7日間反復経口投与した時、腎機能低下に伴いT_1/2が延長した。また、クレアチニンクリアランスが30mL/min未満の患者では反復投与によりCmaxが増加した（外国人データ)。¹⁾
   

   パラメータ	投与日	クレアチニンクリアランス（mL/min）
   		≧60 （n=7）	≧30 to ＜60 （n=6）	＜30 （n=6）
   Cmax（μg/mL）	1	1.02（1.19）	1.18（1.28）	1.33（1.38）
   	7	1.25（1.26）	1.37（1.32）	3.05（1.32）
   T1/2（h）	1	3.5（1.54）	5.5（1.47）	11.5（1.55）
   	7	3.2（1.37）	5.4（1.25）	12.5（1.60）
   幾何平均値（幾何標準偏差）

   また、血液透析患者（3例）にミグリトール50mgを1日3回7日間反復経口投与した時、投与2、5及び7日目の透析前後で血漿中濃度が7.37～28.4μg/mLから1.62～4.50μg/mLに低下した（除去率：平均80.0～81.8%）（外国人データ)。¹⁴⁾

1. 16.7.1 グリベンクラミド

   健康成人男性（6例）に対し、グリベンクラミド5mg1日1回及びミグリトール100mg（漸増)^注1)あるいはプラセボ1日3回をクロスオーバー法にて7日間併用投与した時、グリベンクラミドのAUC_0-9h及びCmaxがプラセボと比較して、それぞれ25及び17%低下した（外国人データ)。¹⁵⁾
   また、2型糖尿病患者（26例）に対し、グリベンクラミド3.5mg1日1回及びミグリトール100mg^注1)あるいはプラセボ1日3回を7日間併用投与した時、プラセボと比較してグリベンクラミドのAUC_0-12hが12%低下し、Cmaxが10%増加した（外国人データ)。¹⁶⁾

2. 16.7.2 メトホルミン

   健康成人男性（12例）に対し、ミグリトール100mg^注1)あるいはプラセボ1日3回をクロスオーバー法にて7日間反復投与時に、メトホルミン1000mgを単回投与した時、メトホルミンのAUC_0-9h及びCmaxがプラセボと比較して、それぞれ12及び13%低下した（外国人データ)。¹⁷⁾

3. 16.7.3 ジゴキシン

   健康成人男性（10例）に対し、ジゴキシン0.3mg1日1回反復投与時の定常状態においてミグリトール50及び100mg^注1)を1日3回7日間併用投与した時、単独使用時と比較しジゴキシンのCminは19及び28%低下し、尿中排泄量は19及び33%低下した（外国人データ)。¹⁸⁾
   また、2型糖尿病患者（27例）に対し、ジゴキシン0.2mg1日1回反復投与時に、ミグリトール100mg^注1)あるいはプラセボ1日3回を14日間併用投与した時、プラセボと比較してジゴキシンのCminに影響を及ぼさなかった（外国人データ)。¹⁹⁾

   参考：ジゴキシンの血漿中濃度・薬物動態パラメータ等¹⁸⁾

   項目	ジゴキシン 単独投与（n=10）	ミグリトール50mg 併用時（n=10）	ミグリトール100mg 併用時（n=10）
   Cmin（ng/mL）	0.813（1.25）	0.662（1.41）	0.586（1.35）
   尿中排泄量（μg/24h）	251.2（1.16）	202.6（1.30）	169.5（1.26）
   腎クリアランス（mL/min/kg）	2.965（1.29）	2.938（1.36）	2.775（1.39）
   幾何平均値（幾何標準偏差）

4. 16.7.4 プロプラノロール

   健康成人男性（10例）に対し、プロプラノロール40mg1日3回反復投与時にミグリトール50及び100mg^注1)を1日3回7日間投与した時、単独使用時と比較しプロプラノロールのAUCは50及び100mgでそれぞれ30及び40%低下した。血糖値、心電図及び心拍出量には併用による影響が認められなかった（外国人データ)。²⁰⁾

5. 16.7.5 ラニチジン

   健康成人男性（12例）に対し、ラニチジン150mgを1日2回反復投与時にミグリトール100mg^注1)1日3回をクロスオーバー法にて7日間投与した時、単独使用時と比較しラニチジンのAUC及びCmaxがそれぞれ40及び47%に低下した。一方、ミグリトールのAUC及びCmaxには影響が認められなかった（外国人データ)。²¹⁾

6. 16.7.6 その他薬剤

   ミグリトールとニフェジピン、ワルファリン、フェニトインとの薬物相互作用試験においても薬物動態学的相互作用は認められなかった。^22),23),24)また、制酸剤（乾燥水酸化アルミニウムゲル・水酸化マグネシウム配合剤）との薬物相互作用試験においても、ミグリトールの薬物動態に併用による影響は認められなかった。²⁵⁾

• 〈ミグリトール錠25mg「トーワ」〉

  ミグリトール錠25mg「トーワ」は、ミグリトール錠50mg「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。²⁶⁾

  注1) 本剤の承認された用法及び用量は、通常、ミグリトールとして1回50mgを1日3回毎食直前、最大投与量は1回75mgである。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（単剤療法）

   2型糖尿病患者における二重盲検比較対照試験（有効性解析対象：プラセボ84例、ミグリトール158例）において、プラセボのHbA1c（JDS値）、食後血糖1及び2時間値がそれぞれ0.25%、0.8mg/dL及び3.3mg/dL上昇したのに対して、ミグリトール50mg1日3回12週間投与によりそれぞれ0.35%、73.0mg/dL及び27.8mg/dL低下した。^27),28)
   副作用発現頻度は、58.0%（101/174例）であった。主な副作用は、腹部膨満23.6%（41/174例）、鼓腸23.0%（40/174例）、下痢16.7%（29/174例）、軟便6.3%（11/174例）、腸雑音異常4.6%（8/174例）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（併用療法）
   1. (1) スルホニルウレア剤（SU剤）併用試験

      SU剤で治療中の2型糖尿病患者を対象にミグリトール50mg1日3回12週間投与したプラセボ対照単盲検比較試験（有効性解析対象：プラセボ77例、ミグリトール152例）において、最終評価時におけるHbA1c（JDS値）は、プラセボでは0.2%上昇、ミグリトールでは0.28%低下した。投与12週間後の食後血糖1及び2時間値は、プラセボでは有意な変化はなく、ミグリトールでは76.8mg/dL及び32.6mg/dL低下した。その後52週にわたって継続投与した長期試験（非盲検試験）においても、ミグリトールの効果は持続し、安定した血糖コントロールが得られた。^29),30)
      副作用発現頻度は、60.5%（92/152例）であった。主な副作用は、腹部膨満27.6%（42/152例）、鼓腸27.0%（41/152例）、下痢15.1%（23/152例）、便秘5.3%（8/152例）、軟便4.6%（7/152例）であった。

   2. (2) ビグアナイド剤（BG剤）併用試験

      BG剤で治療中の2型糖尿病患者を対象にミグリトール50mg1日3回16週間投与したプラセボ対照二重盲検比較試験（有効性解析対象：プラセボ49例、ミグリトール固定用量47例、ミグリトール漸増52例）において、最終評価時のHbA1c（JDS値）は、プラセボでは0.11%上昇、ミグリトールではそれぞれ0.40%及び0.37%低下した。投与16週後の食後血糖1時間値はプラセボで0.4mg/dL低下、ミグリトールではそれぞれ84.4mg/dL及び76.3mg/dL低下した。食後血糖2時間値はプラセボで3.3mg/dL低下、ミグリトールではそれぞれ29.1mg/dL及び25.0mg/dL低下した。³¹⁾
      副作用発現頻度は、固定用量群が70.2%（33/47例）、漸増群が63.5%（33/52例）であった。固定用量群及び漸増群の主な副作用は、下痢48.9%（23/47例）及び38.5%（20/52例）、鼓腸31.9%（15/47例）及び23.1%（12/52例）、腹部膨満23.4%（11/47例）及び3.8%（2/52例）であった。
      また、BG剤で治療中の2型糖尿病患者を対象にミグリトール25mg1日3回で開始し、8週以降はミグリトール50mg1日3回に増量し、24週以降は効果不十分な場合はミグリトール75mg1日3回に増量した52週間の長期投与試験（非盲検試験、有効性解析対象：106例）において、ミグリトールの効果は持続し、安定した血糖コントロールが得られた。³²⁾
      副作用発現頻度は、61.3%（65/106例）であった。主な副作用は、鼓腸32.1%（34/106例）、下痢26.4%（28/106例）、腹部膨満15.1%（16/106例）であった。

   3. (3) インスリン製剤併用試験（2型糖尿病）

      インスリン製剤で治療中の2型糖尿病患者を対象にミグリトール50mg1日3回12週間投与したプラセボ対照二重盲検比較試験（有効性解析対象：プラセボ100例、ミグリトール107例）において、プラセボのHbA1c（JDS値）、食後血糖1及び2時間値がそれぞれ0.03%、3.8mg/dL及び5.7mg/dL上昇したのに対して、ミグリトール50mg1日3回12週間投与によりそれぞれ0.36%、77.0mg/dL及び43.7mg/dL低下した。^33),34)
      副作用発現頻度は、67.3%（72/107例）であった。主な副作用は、低血糖35.5%（38/107例）、鼓腸20.6%（22/107例）、腹部膨満14.0%（15/107例）、下痢11.2%（12/107例）であった。

   4. (4) インスリン製剤併用試験（1型糖尿病）

      インスリン製剤で治療中の1型糖尿病患者を対象にミグリトール50mg1日3回12週間投与した非盲検試験（有効性解析対象：ミグリトール43例）において、ミグリトール50mg1日3回12週間投与によりHbA1c（JDS値）、食後血糖1及び2時間値が、それぞれ0.05%、75.6mg/dL及び40.9mg/dL低下した。^35),36)
      副作用発現頻度は、93.0%（40/43例）であった。主な副作用は、低血糖86.0%（37/43例）、鼓腸20.9%（9/43例）、腹部膨満14.0%（6/43例）、下痢11.6%（5/43例）であった。

ミグリトールは、小腸粘膜上皮細胞の刷子縁膜において二糖類から単糖への分解を担う二糖類水解酵素（α-グルコシダーゼ）を阻害し、糖質の消化・吸収を遅延させることにより食後の過血糖を改善する。³⁷⁾

1. 18.2.1 ラット小腸由来スクラーゼとイソマルターゼに対してアカルボースよりそれぞれ約6倍及び120倍強く、同様にボグリボースに対し1/3.6倍及び同程度の強い阻害作用を示した（in vitro)。³⁸⁾一方、ラット膵α-アミラーゼに対する阻害作用は認められず、ラクターゼ及びトレハラーゼ活性を阻害することが報告されている（in vitro）。³⁹⁾
2. 18.2.2 ラット小腸由来スクラーゼ、イソマルターゼ、マルターゼに対する阻害様式は競合型である（in vitro)。³⁸⁾

1. 18.3.1 正常ラットに経口投与した結果、スクロース、煮沸でんぷん及び生でんぷん負荷後の血糖上昇を抑制するが、グルコース負荷後の血糖上昇に対しては無効であった。⁴⁰⁾
2. 18.3.2 健康成人男性（6例）にミグリトール50mgを1日3回、毎食直前に8日間（8日目は朝食時1回投与のみ）経口投与したところ、毎食後の血糖上昇を抑制し、血清インスリンの上昇を抑制した。⁸⁾
3. 18.3.3 非肥満2型糖尿病モデルのGKラットに糖質（スクロース）負荷試験を実施した結果、ミグリトールは糖質負荷後の血糖上昇抑制作用を示した。⁴¹⁾
4. 18.3.4 GKラットにミグリトールを8週間混餌投与した結果、食後血糖上昇抑制作用が継続し、HbA1cの改善が認められた。⁴¹⁾
5. 18.3.5 成人2型糖尿病患者（40例）にクロスオーバー法にてプラセボ及びミグリトールを1回50mg投与し食事負荷をしたところ、食後早期（30分～1時間）の血糖上昇を抑制するとともに、インスリン分泌を抑制した。⁴²⁾