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1. 9.1.1 嚥下困難、食道炎、胃炎、十二指腸炎、又は潰瘍等の上部消化管障害がある患者

   上部消化管粘膜に対し、刺激作用を示すことがあるので基礎疾患を悪化させるおそれがある。,

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者
   1. (1) 重篤な腎機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。
   2. (2) 国内の医療情報データベースを用いた疫学調査において、骨粗鬆症の治療にビスホスホネート系薬剤を使用した腎機能障害患者のうち、特に、高度な腎機能障害患者（eGFRが30mL/min/1.73m²未満）で、腎機能が正常の患者と比較して低カルシウム血症（補正血清カルシウム値が8mg/dL未満）のリスクが増加したとの報告がある¹⁾。

妊娠する可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出される。全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量・期間に相関する。ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
動物実験（ラット）でアレンドロン酸が乳汁中に移行することが報告されている。

小児等の骨粗鬆症を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 食道・口腔内障害

   食道障害［食道穿孔（頻度不明）、食道狭窄（頻度不明）、食道潰瘍（頻度不明）、食道炎（0.3%）、食道びらん（頻度不明）があらわれ、出血を伴う場合がある。］、口腔内潰瘍（頻度不明）があらわれることがある。徴候又は症状（吐血、下血、貧血、嚥下困難、嚥下痛、胸骨下痛、胸やけ、口腔内異和感、口内痛の発現・悪化等）に注意すること。,,

2. 11.1.2 胃・十二指腸障害

   （出血性）胃・十二指腸潰瘍（0.3%）、出血性胃炎（0.2%）があらわれることがある。徴候又は症状（吐血、下血、貧血、上腹部痛、心窩部痛、上腹部不快感の発現・悪化等）に注意すること。,

3. 11.1.3 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALTの上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

4. 11.1.4 低カルシウム血症（0.09%）

   痙攣、テタニー、しびれ、失見当識、QT延長等を伴う低カルシウム血症があらわれることがある。異常が認められた場合にはカルシウム剤の点滴投与等を考慮すること。,,,

5. 11.1.5 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群)（いずれも頻度不明）
6. 11.1.6 顎骨壊死・顎骨骨髄炎（0.03%）

7. 11.1.7 外耳道骨壊死（頻度不明）

8. 11.1.8 大腿骨転子下、近位大腿骨骨幹部、近位尺骨骨幹部等の非定型骨折（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。
PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜に刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 健康成人男子にアレンドロン酸として5、10、20及び40mgを含有する錠剤を、朝食の2時間前に単回経口投与したとき（各群n＝5～6）の血清中アレンドロン酸濃度は、5及び10mg投与群では全例で定量限界（11.5ng/mL）未満であった。20mgでは6例中2例（13.1、18.3ng/mL）で、40mgでは6例中4例（13.8～79.3ng/mL）で投与2時間後にわずかに検出された。²⁾
2. 16.1.2 健康成人男子（n＝6）に、アレンドロン酸として20mgを含有する錠剤を、朝食の2時間前に1日1回7日間反復経口投与したとき、血清中アレンドロン酸濃度は6例中の1例で投与4日目（27.0ng/mL）と7日目（19.0ng/mL）に、別の1例で7日目（11.7ng/mL）に、それぞれわずかに検出された他、すべて定量限界（11.5ng/mL）未満であった。²⁾
3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   アレンドロン酸錠35mg「トーワ」とボナロン錠35mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（アレンドロン酸として35mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。³⁾

   

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0-8 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
   アレンドロン酸錠35mg「トーワ」	46.40±29.25	17.59±12.01	0.98±0.41	1.52±0.17
   ボナロン錠35mg	46.95±28.06	17.51±11.52	1.04±0.46	1.55±0.17
   （Mean±S.D.，n＝63） 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

経口投与後のアレンドロン酸は血清中濃度が低く、薬物吸収の評価ができないため、唯一の消失経路である尿中排泄を吸収の指標とした。,,,,
生物学的利用率の幾何平均値は、非高齢者及び高齢者でそれぞれ2.49%及び2.83%であった。⁴⁾

アレンドロン酸ナトリウム水和物投与により、動物又はヒトで代謝物は認められていない。^5),6)

1. 16.5.1 健康成人男子にアレンドロン酸として5、10、20及び40mgを含有する錠剤を、朝食の2時間前に単回経口投与したとき（各群n＝5～6）の投与後48時間までの尿中排泄率は0.65～1.41%（幾何平均値）であり、投与量による有意な差は認められなかった。そのほとんどは投与後6時間までに排泄された。⁶⁾
2. 16.5.2 非高齢女性（閉経後60歳未満、n＝8）及び高齢女性（閉経後65歳以上、n＝8）に2期クロスオーバー法でアレンドロン酸ナトリウム水和物を経口（アレンドロン酸として5mg）及び静脈内点滴（アレンドロン酸として0.1mg）投与し、投与後48時間までの尿中排泄量を測定したとき、下記の結果が得られている。⁴⁾

   対象	尿中排泄率注2)（%）
   	静脈内投与	経口投与
   非高齢者	44.7	1.11
   高齢者	44.1	1.25
   注2) 幾何平均

3. 16.5.3 閉経後女性（n＝23）に2期クロスオーバー法で、アレンドロン酸として5及び35mgを含有する錠剤を朝食の2時間前に単回経口投与したとき、投与後48時間までの尿中排泄率の幾何平均値比（35mg錠/5mg錠）は1.02であった。⁷⁾

   投与量 （mg）	尿中排泄率注3) （%）	幾何平均比
   		比	90%信頼区間
   5 35	0.47 0.48	1.02	0.79～1.32
   注3) 幾何平均

4. 16.5.4 海外で行われた試験において、閉経後女性にアレンドロン酸として10mgを含有する錠剤を、単回経口投与（朝食の2、1、0.5時間前、直後及び2時間後の5期クロスオーバー法）したとき（n＝49）の投与後36時間までの尿中排泄量（幾何平均値）は、朝食2、1及び0.5時間前の投与ではそれぞれ12.68μg、8.88μg及び6.78μgであり、朝食2時間前に投与した場合が最も多かった。一方、朝食直後及び2時間後の投与では多くが定量限界未満であった。⁸⁾
5. 16.5.5 海外で行われた試験において、閉経後女性にアレンドロン酸として10mgを含有する錠剤を、水、コーヒー又はオレンジジュースと同時に単回経口投与（3期クロスオーバー法）したとき（n＝40）の投与後24時間までの尿中排泄量（幾何平均値）は、水（19.20μg）を同時に摂取した場合と比べ、コーヒー（7.43μg）、オレンジジュース（6.77μg）では約60%減少した。⁹⁾

(注)本剤の承認された用法及び用量はアレンドロン酸として週1回35mgである。

1. 17.1.1 骨密度試験
   1. (1) 国内第Ⅲ相試験

      退行期骨粗鬆症患者（有効性評価対象297例）における52週間の二重盲検試験において、35mg製剤（35mg/週）投与の腰椎（L1-L4）骨密度の増加率（投与52週後）は6.35%であり、対照薬の5mg（5mg/日）投与の5.76%と比較して骨密度増加効果は同等であった（図）。また、大腿骨骨密度（投与52週後）においても、それぞれ2.96%（35mg/週）及び2.81%（5mg/日）と同程度の骨密度増加効果を示した。なお、安全性において、35mg製剤（35mg/週）投与の副作用発現率は、5mg（5mg/日）投与と同程度であった。

      本試験における35mg製剤（35mg/週）の安全性評価対象168例中22例（13.1%）に28件の副作用が認められた。主な症状は消化管障害であり、24件［上腹部痛4件（2.4%）、胃不快感4件（2.4%）、胃潰瘍3件（1.8%）、胃炎3件（1.8%）等］であった。また、臨床検査値異常変動は168例中6例（3.6%）に10件認められた。主なものはγ-GTP上昇4件（2.4%）、AST上昇2件（1.2%）、ALT上昇2件（1.2%）であった。なお、5%を超える頻度の副作用は認められなかった。^10),11)

      

   2. (2) 海外第Ⅲ相試験（参考）

      閉経後骨粗鬆症患者1,258例における12ヵ月間の二重盲検比較試験において、70mg/週投与による腰椎（L1-L4）の骨密度の増加率は5.1%であり、10mg/日投与の5.4%と同等性を示した。また、大腿骨骨密度（12ヵ月後）においても、それぞれ2.9%（70mg/週）及び3.1%（10mg/日）と同程度の骨密度増加効果を示した。なお、安全性において、それぞれの投与法における副作用発現率は同程度であった。¹²⁾

2. 17.1.2 骨折試験（参考）
   1. (1) 国内第Ⅲ相試験

      退行期骨粗鬆症患者365例における2年間の二重盲検比較試験（骨折発生頻度）において、胸腰椎の新規骨折発生率は5mg製剤（5mg/日）投与で12.2%、対照薬（アルファカルシドール、1μg/日）で16.7%であり、対照薬に対する5mg製剤（5mg/日）の非劣性が検証された。この試験において、投与6ヵ月以降に発生した胸腰椎の新規骨折発生率は、5mg製剤（5mg/日）投与では対照薬に比して8.4%低く統計的に有意差を認めた（相対危険減少率66%）。また、2年間における胸腰椎での複数の新規骨折発生率は5mg製剤（5mg/日）投与では対照薬に比して4.9%低かった（相対危険減少率67%）。さらに、延長試験として実施された3年間の成績においても投与6ヵ月以降に発生した胸腰椎の新規骨折発生率は、5mg製剤（5mg/日）投与で7.8%、対照薬で18.8%であり、5mg製剤（5mg/日）の有意な椎体骨折抑制効果が3年間にわたり確認された。^13),14)

   2. (2) 海外第Ⅲ相試験

      閉経後骨粗鬆症患者2,027例における3年間のプラセボ対照二重盲検比較試験において、最初の2年間は5mg/日、3年目は10mg/日投与した結果は下表のとおりである。¹⁵⁾

      骨折の種類	骨折抑制率（%）
      胸腰椎の新規骨折注4)	47%
      2個以上の胸腰椎の新規骨折注4)	90%
      新規大腿骨近位部骨折	51%

      注4) X線像による判定

      なお、5mg製剤（5mg/日）投与後の平均腰椎骨密度増加率は、海外における10mg/日投与12ヵ月後の値と国内における5mg/日投与48週後の値に類似性が認められた。また、骨密度増加効果と骨折抑制効果は相関することが確認されている。^16),17),18)

(注)本剤の承認された用法及び用量はアレンドロン酸として週1回35mgである。

アレンドロン酸は骨のハイドロキシアパタイトに強い親和性を持ち、ラットでは破骨細胞が存在する骨表面に選択的に分布した。アレンドロン酸は破骨細胞に取り込まれた後その活性を抑制することにより、骨吸収を減少させる。^19),20)

アレンドロン酸ナトリウム水和物は、上記の骨量減少モデルにおいて1年以上の投与（ラット：1年、ヒヒ：2年）を行ったとき、骨量減少を抑制する投与量では骨石灰化障害を示唆する結果が得られていない。成長過程のラット（Schenk評価系）において、骨吸収を抑制する投与量は骨石灰化を障害する投与量の約1/6000であり、広い安全域が示されている。^22),23),24)