医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 アンチトロンビンⅢ欠損、抗リン脂質抗体症候群等の血栓塞栓症の素因のある患者

   血栓塞栓症があらわれるおそれがある。

血小板数の推移に加えて安全性についても慎重に観察すること。腎機能障害患者を対象に有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

肝機能障害が悪化するおそれがある。また、血中濃度-時間曲線下面積（AUC）が増加する可能性がある。

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後11日間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。胎児の血小板への影響は不明である。動物試験（ラット）において母体毒性用量で胚致死、胎児体重の低値及び低頻度の頸肋（変異）の増加が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物試験（ラット）で乳汁中への移行が示唆されている。

低出生体重児、新生児、乳児を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら注意して投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 肝機能障害

   AST（3.3%）、ALT（16.7%）、ALP（5.6%）、ビリルビン（25.6%）の増加等があらわれることがある。

2. 11.1.2 血栓塞栓症

   肺塞栓症（頻度不明）、深部静脈血栓症（頻度不明）、一過性脳虚血発作（1.1%）、心筋梗塞（頻度不明）、虚血性脳卒中（頻度不明）等があらわれることがある。

3. 11.1.3 出血（頻度不明）

4. 11.1.4 骨髄線維化（頻度不明）

粉砕を避けること。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

本剤はヒト及びチンパンジー以外のトロンボポエチン受容体に対し親和性をもたず、ヒト及びチンパンジー以外の動物に対して薬理活性を示さない。このため毒性試験において、薬理活性に付随する影響は評価されていない。

1. 16.1.1 単回及び反復投与

   日本人健康成人男性を対象に、エルトロンボパグ錠25、50あるいは75mgを空腹時単回及び反復経口投与した時、エルトロンボパグは速やかに吸収され、投与後3～4時間（中央値）で最高血漿中濃度（Cmax）に達した。単回及び反復投与時の曝露量（Cmax及びAUC）は、投与量の増加に対し、ほぼ線形的に増加した。また、エルトロンボパグは反復投与開始後約7日で定常状態に達すると考えられた。表-1に薬物動態パラメータを示した。^8),9)

   表-1　健康成人に単回及び10日間反復経口投与した時の薬物動態パラメータ

   投与量 （mg）	例数	Cmax （μg/mL）	AUCa) （μg・hr/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）	CL/F （L/hr）
   単回投与
   25	10	3.56±1.13	55.4±23.2	3.0(2.0-5.0)	29.6±5.0	0.534±0.256
   50	10	6.44±2.14	106.6±32.4	3.0(1.5-5.0)	31.0±5.9	0.525±0.218
   75	10	8.39±2.84	134.9±37.4	3.0(2.0-6.0)	32.4±7.6	0.604±0.201
   反復投与
   25	10	4.83±1.17	58.9±18.4	3.0(1.5-5.0)	39.7±3.2	0.478±0.196
   50	9	10.6±2.38	133.8±33.6	4.0(2.0-5.0)	51.3±12.2	0.396±0.102
   75	10	12.78±2.84	164.2±35.5	4.0(2.0-5.0)	47.8±11.5	0.476±0.102
   算術平均値±標準偏差、tmaxは中央値（範囲） a）単回投与：AUC0-∞、反復投与：AUC0-τ

   日本人慢性特発性血小板減少性紫斑病患者にエルトロンボパグ錠12.5、25あるいは50mgを投与した時の定常状態における薬物動態パラメータを表-2に示した。^10),11)

   表-2　日本人慢性特発性血小板減少性紫斑病患者の定常状態における薬物動態パラメータ

   投与量 （mg）	例数	Cmax （μg/mL）	tmax （hr）	AUC0-τ （μg・hr/mL）	t1/2b) （hr）
   12.5	8	2.99±1.25	3.19(2.00-4.17)	41.64±24.36a)	19.5±7.16a)
   25	5	6.78±2.62	4.00(2.00-4.00)	92.53±41.12	27.0±7.66
   50	4	11.88±3.93	2.97(1.92-4.17)	171.6±75.24	18.2±4.94
   算術平均値±標準偏差、tmaxは中央値（範囲） a）n＝7　b）24時間までのポイントから算出のため、参考値

   なお、日本人及び外国人の成績を用いた母集団薬物動態解析の結果、エルトロンボパグのAUC_0-τは、非東アジア系特発性血小板減少性紫斑病患者（主に白人）と比較して、東アジア系特発性血小板減少性紫斑病患者で約87%高値を示した。また、日本人特発性血小板減少性紫斑病患者のAUC_0-τは、非東アジア系特発性血小板減少性紫斑病患者のAUC_0-τ（母集団薬物動態解析推定値）に比べ、約85%高値を示した。^12),13)
   母集団薬物動態解析の結果、女性特発性血小板減少性紫斑病患者におけるAUC_0-τは、男性に比べて約50%高かった。また、年齢はエルトロンボパグの薬物動態に影響を及ぼさなかった。^12),13)

2. 16.1.2 生物学的同等性試験
   • 〈エルトロンボパグ錠25mg「トーワ」〉

     エルトロンボパグ錠25mg「トーワ」とレボレード錠25mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（エルトロンボパグとして25mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、いずれもlog(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。¹⁴⁾

     

     表-3　薬物動態パラメータ

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-72 （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
     エルトロンボパグ錠25mg 「トーワ」	60.13±15.40	4.391±1.001	3.51±1.27	21.62±2.62
     レボレード錠25mg	56.14±15.19	4.002±0.973	3.71±1.24	21.37±2.86
     平均値±標準偏差、n＝56 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人にエルトロンボパグ錠50mgを、乳製品を含む高カロリー、高脂肪の食事（カルシウム427mg含有）とともに単回経口投与した時、空腹時に比べてAUC_0-∞は59%、Cmaxは65%低下した。また、エルトロンボパグ錠75mgを高脂肪又は低脂肪のカルシウム含有量の低い（50mg未満）食事とともに投与した時、いずれもエルトロンボパグのAUC_0-∞及びCmaxに影響を与えなかった（外国人データ)。²⁾
   （参考）
   健康成人にエルトロンボパグの経口懸濁液用粉末（以下、PfOS）製剤25mg（国内未承認）を高カルシウム食（カルシウム約448mg）摂取2時間前に単回投与した時のエルトロンボパグのAUC_0-∞及びCmaxは、空腹時投与と比べてそれぞれ20%及び14%低下した。一方、高カルシウム食摂取2時間後にPfOS製剤25mgを単回投与した時、エルトロンボパグのAUC_0-∞及びCmaxは、空腹時投与と比べてそれぞれ47%及び48%低下した（外国人データ)。³⁾,,

エルトロンボパグはin vitro試験の結果、2～100μg/mLの濃度範囲で99.9%以上がヒト血漿蛋白質と結合し、主な結合蛋白質はアルブミンであった。
エルトロンボパグはBCRPの基質であったが、P-糖蛋白質（Pgp）及びOATP1B1の基質ではないことが確認された。また、エルトロンボパグはin vitro試験でOATP1B1及びBCRPを阻害（IC₅₀値：いずれも約2.7μM）した。¹⁵⁾

エルトロンボパグはin vitro試験の結果、最大100μMの濃度でCYP1A2、CYP2A6、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5及びCYP4A9/11の活性を阻害しなかったが、CYP2C8（パクリタキセル）及びCYP2C9（ジクロフェナク）の活性を阻害し、IC₅₀値はそれぞれ24.8μM（11μg/mL）及び20.2μM（8.9μg/mL）であった。¹⁶⁾
健康成人男性にエルトロンボパグ75mgを反復経口投与した時、エルトロンボパグはCYP1A2、CYP2C19、CYP2C9及びCYP3A4の活性を阻害及び誘導しなかった（外国人データ)。¹⁷⁾
エルトロンボパグはin vitro試験の結果、UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7及びUGT2B15の活性を阻害（IC₅₀値：3.0～33μM）した。¹⁶⁾
健康成人男性にエルトロンボパグの¹⁴C-標識体75mgを経口投与した時、酸化体、グルクロン酸抱合体、グルタチオン抱合体又はシステイン抱合体に代謝された（外国人データ）。また、in vitro試験の結果、エルトロンボパグの酸化的代謝にはCYP1A2及びCYP2C8が、グルクロン酸抱合にはUGT1A1及びUGT1A3が関与していると考えられた。¹⁶⁾

エルトロンボパグの主な排泄経路は糞中であり、エルトロンボパグの¹⁴C-標識体75mgを単回経口投与後168時間までに、平均で投与量の30.7%が尿中に、投与量の58.9%が糞中に排泄された。尿中に未変化体（エルトロンボパグ）は認められず、糞中には投与量の約20%が未変化体として排泄された（外国人データ)。¹⁸⁾

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害患者にエルトロンボパグ錠50mgを単回経口投与した時のエルトロンボパグのAUC_0-∞の幾何平均値は健康成人と比べて軽度の腎機能障害患者（CLcr：50～80mL/min）で32%、中等度の腎機能障害患者（CLcr：30～49mL/min）で36%、重度の腎機能障害患者（CLcr：30mL/min未満）で60%低かった。しかしながら、健康成人及び軽度～重度の腎機能障害患者のAUC_0-∞の範囲（最小値～最大値）は、順に32.65～99.32、22.54～83.51、21.10～109.95、3.44～117.54μg・hr/mLとばらつきが大きかった（外国人データ)。^19),20)

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   肝機能障害患者にエルトロンボパグ錠50mgを単回経口投与した時のエルトロンボパグのAUC_0-∞の幾何平均値は健康成人と比べて軽度の肝機能障害患者（Child-Pughスコア：5～6）で41%、中等度の肝機能障害患者（Child-Pughスコア：7～9）で93%、重度の肝機能障害患者（Child-Pughスコア：10以上）で80%高かった。しかしながら、健康成人及び軽度～重度の肝機能障害患者のAUC_0-∞の範囲（最小値～最大値）は、順に34.46～174.99、35.86～127.74、57.64～263.22、32.26～263.51μg・hr/mLとばらつきが大きかった（外国人データ)。^19),20)

1. 16.7.1 制酸剤

   健康成人に、エルトロンボパグ錠75mgと多価陽イオン（水酸化アルミニウム及び炭酸マグネシウム）を含む制酸剤を単回併用投与した時、エルトロンボパグのAUC_0-∞及びCmaxはともに約70%低下した（外国人データ)。²⁾,

2. 16.7.2 ロスバスタチン

   健康成人にエルトロンボパグ錠75mg投与の定常状態時に、OATP1B1及びBCRPの基質であるロスバスタチン10mgを単回併用投与した時、単独投与時に比べてロスバスタチンのAUC_0-∞は55%、Cmaxは103%増加した（n＝39）。層別解析の結果、アジア人では、AUC_0-∞は32%、Cmaxは61%増加した（n＝21）。なお、ロスバスタチンは、エルトロンボパグの薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ)。¹⁾

3. 16.7.3 ロピナビル/リトナビル配合剤

   健康成人にロピナビル400mg/リトナビル100mg配合剤1日2回反復投与時に、エルトロンボパグ100mgを単回併用投与した時、単独投与時に比べてエルトロンボパグのAUC_0-∞は17%低下した（n＝40)(外国人データ)。⁴⁾

4. 16.7.4 シクロスポリン

   健康成人にエルトロンボパグ錠50mg単回投与時に、シクロスポリン200mgを単回併用投与した時、単独投与時に比べてエルトロンボパグのAUC_0-∞及びCmaxはそれぞれ18%及び25%低下した（n＝37及びn＝39）。また、シクロスポリン600mgを単回併用投与した時、単独投与時に比べてエルトロンボパグのAUC_0-∞及びCmaxはそれぞれ24%及び39%低下した（n＝33及びn＝37)(外国人データ)。⁵⁾

• 〈エルトロンボパグ錠12.5mg「トーワ」〉

  エルトロンボパグ錠12.5mg「トーワ」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、エルトロンボパグ錠25mg「トーワ」を標準製剤とした溶出試験の結果、溶出挙動が同等と判定され、生物学的に同等とみなされた。²¹⁾

1. 17.1.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（成人）

   既治療の慢性特発性血小板減少性紫斑病患者（血小板数が30,000/μL未満）23例を対象として、二重盲検下でエルトロンボパグ錠12.5又は25mgを1日1回空腹時に、7週間投与した。投与は12.5mgから開始し、投与3週目の血小板数に応じて25mgに用量調節した。その結果、投与6週目におけるエルトロンボパグ錠の有効率（血小板数が50,000/μL以上、400,000/μL以下に増加した患者の割合［95%信頼区間］）は60%［32.29,83.66］であり、プラセボ（0%［0.00,36.94］）に比べて明らかな血小板数増加効果が認められた。
   二重盲検期終了後は、エルトロンボパグ錠の投与期間が26週間になるようにエルトロンボパグ錠を継続投与した。用量は血小板数に応じて12.5、25又は50mgに調節した。その結果、投与5週目から26週目までの血小板数（中央値）は50,000/μLを超えて推移し、血小板数の増加に伴い出血症状が改善した。

   副作用発現頻度はエルトロンボパグ錠投与群で48%（11/23例）であった。主な副作用は、疲労、ALT増加、血小板数増加、低カリウム血症各9%（2/23例）であった。^10),11)

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（成人）

   上記23例中19例が国内長期継続投与試験に移行した。用量は血小板数に応じて12.5～50mgに調節し、19例中10例では異なる用量の組み合わせや投与間隔の調節も行った。その結果、長期継続投与試験でも血小板数の増加と出血症状の改善が示された。投与期間の中央値は27.5ヵ月（範囲：9.9～32.3ヵ月）であった（最終報告時）。
   国内長期継続投与試験に移行した26%（5/19例）に副作用が報告された。主な副作用は、白内障、胸痛各11%（2/19例）であった（最終報告時)。^22),23)

3. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験（成人）

   既治療の慢性特発性血小板減少性紫斑病患者（血小板数が30,000/μL未満）197例を対象として、エルトロンボパグ錠25、50又は75mgを1日1回空腹時に、26週間投与する二重盲検試験を実施した（エルトロンボパグ錠135例、プラセボ62例）。投与は50mgから開始し、血小板数に応じて25、50又は75mgに用量調節した。その結果、エルトロンボパグ錠群のプラセボ群に対する血小板数増加効果のオッズ比［99%信頼区間］は8.2［3.59,18.73］であり、有意に高かった（p＜0.001）。また、エルトロンボパグ錠群の血小板数（中央値）は、投与1週目より増加し、投与2～26週目まで50,000/μLを超えて推移した。エルトロンボパグ錠投与により出血症状（WHO Bleeding Scaleを用いて評価、Grade2～4）が認められた患者の割合について、エルトロンボパグ錠群のプラセボ群に対するオッズ比［95%信頼区間］は0.35［0.19,0.64］であり、エルトロンボパグ錠群の方が有意に低下した（p＜0.001）。

   副作用発現頻度は、エルトロンボパグ錠投与群で37%（50/135例）であった。主な副作用は、頭痛11%（15/135例）、ALT増加4%（6/135例）、悪心4%（6/135例）、白内障4%（5/135例）、下痢3%（4/135例）であった。^24),25),26)
   （本剤の国内承認用量は12.5～50mgを1日1回投与である。）

ヒトトロンボポエチン受容体との特異的な相互作用を介して、トロンボポエチンのシグナル伝達経路の一部を活性化することにより巨核球及び骨髄前駆細胞の増殖及び分化を促進させる。²⁷⁾

1. 18.2.1 In vitroにおいて、ヒト巨核球系細胞株の増殖を促進させ、ヒト骨髄前駆細胞の巨核球への分化を誘導した。²⁷⁾
2. 18.2.2 チンパンジーへの5日間経口投与により、最終投与の6～10日後に血小板数は約2倍に増加した。^27),28)

ヒト正常血小板においてアデノシン二リン酸誘発の血小板凝集に影響を及ぼさず、P-セレクチンの発現を誘導しなかった。²⁹⁾