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1. 9.1.1 骨髄機能抑制のある患者

   骨髄機能をより強く抑制するおそれがある。,

2. 9.1.2 感染症を合併している患者

   骨髄機能抑制により感染症が悪化するおそれがある。,

3. 9.1.3 心疾患又はその既往歴のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

4. 9.1.4 消化管潰瘍又は出血のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

5. 9.1.5 水痘患者

   致命的な全身障害があらわれるおそれがある。

副作用が強くあらわれるおそれがある。

副作用が強くあらわれるおそれがある。

小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験（ラット、マウス）で多指症、口蓋裂等の催奇形作用が報告されている。

授乳しないことが望ましい。

副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

用量並びに投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、特に骨髄機能抑制、消化器障害（激しい下痢、口内炎等）、皮膚障害、精神神経系の副作用があらわれやすい。

1. 11.1.1 激しい下痢（頻度不明）

   脱水症状まで至ることがある。このような症状があらわれた場合には投与を中止し、補液等の適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 重篤な腸炎（頻度不明）

   出血性腸炎、虚血性腸炎、壊死性腸炎等があらわれることがある。激しい腹痛・下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 骨髄機能抑制（頻度不明）

   汎血球減少、白血球減少、好中球減少、貧血、血小板減少等があらわれることがある。,,

4. 11.1.4 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   発疹、呼吸困難、血圧低下等の症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 白質脳症等を含む精神神経障害（頻度不明）

   白質脳症（初期症状：歩行時のふらつき、四肢末端のしびれ感、舌のもつれ等）、また、錐体外路症状、言語障害、運動失調、眼振、意識障害、痙攣、顔面麻痺、見当識障害、四肢末端のしびれ感、せん妄、記憶力低下、自発性低下、尿失禁等の精神神経症状があらわれることがある。

6. 11.1.6 うっ血性心不全、心筋梗塞、安静狭心症、心室性頻拍（いずれも頻度不明）
7. 11.1.7 重篤な腎障害（頻度不明）

   急性腎障害、ネフローゼ症候群等があらわれることがある。
   なお、腎障害の知られている抗悪性腫瘍剤（シスプラチン、メトトレキサート等）との併用時には特に注意すること。

8. 11.1.8 間質性肺炎（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状があらわれた場合には投与を中止し、胸部X線等の検査を実施するとともに副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、Al-P、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれ、肝不全まで至ることがある。劇症肝炎があらわれることがある。

10. 11.1.10 肝硬変（頻度不明）
11. 11.1.11 消化管潰瘍、重症な口内炎（いずれも頻度不明）
12. 11.1.12 急性膵炎（頻度不明）

    腹痛、血清アミラーゼ上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

13. 11.1.13 意識障害を伴う高アンモニア血症（頻度不明）

    *高アンモニア血症が発症した患者において、乳酸アシドーシスを併発したとの報告がある。

14. 11.1.14 肝動脈内投与における肝・胆道障害（頻度不明）

    胆嚢炎、胆管壊死、肝実質障害等があらわれることがあるので、造影等により薬剤の分布領域をよく確認すること。

15. 11.1.15 手足症候群（頻度不明）

    手掌・足蹠の紅斑、疼痛性発赤腫脹、知覚過敏等があらわれることがある。

16. 11.1.16 嗅覚障害（頻度不明）

    嗅覚障害（長期投与症例に多い）があらわれ、嗅覚脱失まで至ることがある。

17. 11.1.17 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）
18. 11.1.18 溶血性貧血（頻度不明）

1. 14.1.1 静脈内投与により、血管痛、静脈炎を起こすおそれがあるので注射部位、注射方法等に十分注意し、注射速度をできるだけ遅くすること。
2. 14.1.2 静脈内投与に際し薬液が血管外に漏れると、注射部位に硬結・壊死を起こすことがあるので、薬液が血管外に漏れないように投与すること。
3. 14.1.3 動脈内投与により、動脈支配領域に疼痛、発赤、紅斑、水疱、びらん、潰瘍等の皮膚障害があらわれ、皮膚・筋壊死にまで至ることがある。また、同領域にしびれ、麻痺等の神経障害があらわれることがある。これらの症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
4. 14.1.4 肝動脈内投与において、標的とする部位以外の動脈への流入により胃・十二指腸潰瘍、出血、穿孔等を起こすことがあるので、造影等によりカテーテルの先端位置、薬剤の分布領域をよく確認し、カテーテルの逸脱・移動、注入速度等に随時注意すること。なお、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

1. 15.1.1 フルオロウラシル系薬剤と他の抗悪性腫瘍剤を併用した患者に、急性白血病（前白血病相を伴う場合もある）、骨髄異形成症候群（MDS）が発生したとの報告がある。
2. 15.1.2 フルオロウラシルの異化代謝酵素であるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）欠損等の患者がごくまれに存在し、このような患者にフルオロウラシル系薬剤を投与した場合、投与初期に重篤な副作用（口内炎、下痢、血液障害、神経障害等）が発現するとの報告がある。

1. 16.1.1 急速静脈内投与
   1. (1) 癌患者5例に5-FU 500mg/bodyをone shot 静注後の平均血中濃度は、15分で15.3、30分で3.9、60分で0.35μg/mLと推移し、投与後90分には検出限界以下になった。¹⁾

      

   2. (2) 癌患者8例に5-FU 9～16mg/kgを単回投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった（外国人データ)。²⁾

      薬物動態パラメータ

      パラメータ 投与量	半減期（min）		CL （mL/min）	Vd （L/kg）
      	T1/2α	T1/2β
      9～16mg/kg	2.1±0.5	18.9±2.2	776.8±91.3	0.38±0.1
      mean±SEM, n=8

2. 16.1.2 持続点滴静脈内投与

   癌患者14例に5-FU 60mg/kgを1500mLの電解質輸液で希釈し、48時間かけて末梢静脈より持続点滴静注したとき、点滴投与中の5-FU血中濃度は約6時間で定常状態（約0.6μg/mL）に達し、その後持続的に推移した。³⁾

1. 16.3.1 体組織への分布

   癌患者に5-FU-2-¹⁴C 14mg/kgを静脈内投与したとき、4～5時間後の放射比活性は腫瘍、腸粘膜で高く、次いで肝臓、リンパ節に高い分布を示した（外国人データ)。⁴⁾

癌患者に5-FU-2-¹⁴C 14mg/kgを静脈内投与したとき、尿中代謝物は投与後45分以内では未変化体の比率が91.5%と高かったが、経時的にα-fluoro-β-ureidopropionic acid及び尿素の比率が増加した（外国人データ)。⁴⁾

癌患者に5-FU-2-¹⁴C 15mg/kgを静脈内投与後24時間以内に放射能は呼気中にCO₂として約60%、尿中に約20%排泄された（外国人データ)。⁴⁾

• 〈治癒切除不能な膵癌〉
  1. 17.1.1 海外第Ⅱ/Ⅲ相試験

     化学療法未治療の遠隔転移を有する膵癌を対象とした第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験におけるFOLFIRINOX法群（1クールを2週間として第1日目にオキサリプラチン85mg/m²、ホリナート400mg/m^{2 注2)}、イリノテカン塩酸塩水和物180mg/m²を点滴静注し、引き続き本剤400mg/m²を急速静脈内投与、本剤2400mg/m²を46時間かけて持続静注）とゲムシタビン塩酸塩（GEM）単独投与群（GEM1000mg/m²の週1回点滴投与を7週連続し、8週目は休薬する。その後は、週1回点滴投与を3週連続し、4週目は休薬として、これを4週毎に繰り返す）の中間解析時の有効性は次表のとおりであった。対象患者はECOG^注3)Performance status 0及び1であった。登録において2つの遺伝子多型（UGT1A1^＊6、UGT1A1^＊28）に関する基準は設定されなかった。また、登録時の選択基準として、好中球数（1,500/mm³以上）、総ビリルビン値（施設基準値上限の1.5倍以下）等が設定された。^5),6)

     投与群	例数 （ITT）	生存期間 （主要評価項目）
     		中央値 （月）	ハザード比 P値注4)
     FOLFIRINOX法	127	10.5	0.62 P<0.001
     GEM単独投与	128	6.9

     FOLFIRINOX法群における有害事象発現頻度は100%（166/166例）^注5)であった。主な有害事象は、貧血90.4%（150/166例）、疲労87.3%（144/165例）^注6)、γ-GTP増加83.7%（139/166例）、血中ALP増加83.0%（137/165例）^注6)、好中球数減少79.9%（131/164例）^注7)、悪心79.5%（132/166例）、血小板数減少75.2%（124/165例）^注6)、下痢73.3%（121/165例）^注6)及び末梢性感覚ニューロパチー70.5%（117/166例）であった。

     注2) ホリナート400mg/m²はレボホリナート200mg/m²に相当
     注3) Eastern Cooperative Oncology Group
     注4) log-rank検定
     注5) 安全性解析対象集団167例のうち、有害事象が収集できなかった1例を除く166例による集計
     注6) 当該事象に関する安全性情報が収集できなかった1例を除く165例による集計
     注7) 当該事象に関する安全性情報が収集できなかった2例を除く164例による集計

  2. 17.1.2 国内第Ⅱ相試験

     化学療法未治療の遠隔転移を有する膵癌を対象とした第Ⅱ相臨床試験におけるFOLFIRINOX法（1クールを2週間として第1日目にオキサリプラチン85mg/m²、レボホリナート200mg/m²、イリノテカン塩酸塩水和物180mg/m²を点滴静注し、引き続き本剤400mg/m²を急速静脈内投与、本剤2400mg/m²を46時間かけて持続静注）の有効性は次表のとおりであった。対象患者はECOG^注8) Performance status 0及び1であった。2つの遺伝子多型（UGT1A1^＊6、UGT1A1^＊28）について、いずれかをホモ接合体（UGT1A1^＊6/^＊6、UGT1A1^＊28/^＊28）又はいずれもヘテロ接合体（UGT1A1^＊6/^＊28）としてもつ患者は除外された。また、1クール目の投与可能条件として、好中球数（2,000/mm³以上）、総ビリルビン値（施設基準値上限以下）等が設定された。⁷⁾

     奏効率（有効例/適格例）

     38.9%（14/36）

     FOLFIRINOX法における副作用発現頻度は100%（36/36例）であった。主な副作用は、好中球数減少94.4%（34/36例）、白血球数減少91.7%（33/36例）、血小板数減少及び悪心各88.9%（32/36例）、貧血及び食欲不振各86.1%（31/36例）、下痢及びC-反応性タンパク増加各83.3%（30/36例）、末梢性感覚ニューロパチー75.0%（27/36例）及びリンパ球数減少72.2%（26/36例）であった。

     注8) Eastern Cooperative Oncology Group

5-FUの抗腫瘍効果は主としてDNAの合成阻害に基づくと考えられており、腫瘍細胞内に取り込まれた5-FUがウラシルと同じ経路で代謝を受けて生じるF-deoxy UMPがチミジル酸合成酵素上で、deoxy UMPと拮抗してチミジル酸の合成を抑制することにより、DNAの合成が阻害されると考えられている。
他方、5-FUはウラシルと同じくRNAにも組み込まれてF-RNAを生成することや、リボゾームRNAの形成を阻害することも知られており、これらのことも本剤の抗腫瘍効果発現に関与すると考えられている。^8),9),10)

NCI(National Cancer Institute,米国)抗癌剤スクリーニングモデルのいずれに対しても抗腫瘍性を示した(マウス移植腫瘍でのデータ)。¹¹⁾