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1. 9.1.1 深部静脈血栓症のリスクを有する患者

   深部静脈血栓症が発現、増悪することがある。,

2. 9.1.2 骨髄抑制のある患者

   重篤な好中球減少症及び血小板減少症が発現することがある。,,,

3. 9.1.3 臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者

   移植臓器に対する拒絶反応又は移植片対宿主病が発現するおそれがある。

4. 9.1.4 サリドマイドによる重篤な過敏症の既往歴のある患者
5. 9.1.5 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

   本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤の投与によりB型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがある。,

*投与量及び投与間隔の調節を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。副作用が強くあらわれるおそれがある。また、腎機能障害が悪化することがある。,,

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与開始4週間前及び本剤投与開始3日前から投与開始直前までに妊娠検査を実施し、妊娠していないことを確認後に投与を開始すること。また、本剤の治療中は4週間を超えない間隔で、本剤の投与終了の際は本剤投与終了時及び本剤投与終了4週間後に妊娠検査を実施すること。投与開始予定4週間前から投与終了4週間後まで、性交渉を行う場合はパートナーと共に極めて有効な避妊法の実施を徹底（男性は必ずコンドームを着用）させ、避妊を遵守していることを十分に確認すること。なお、本剤の投与期間中に妊娠が疑われる場合には、直ちに本剤の投与を中止し、医師等に連絡するよう患者を指導すること。,
2. 9.4.2 男性には、投与終了4週間後まで、性交渉を行う場合は極めて有効な避妊法の実施を徹底（男性は必ずコンドームを着用）させ、避妊を遵守していることを十分に確認すること。また、この期間中は妊婦との性交渉は行わせないこと。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。カニクイザルでの生殖発生毒性試験では、妊娠中にレナリドミドを投与された母動物の胎児に奇形が認められた。レナリドミドはヒトで催奇形性を有する可能性がある。,,,,,,

授乳中の女性には投与しないことが望ましいが、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 深部静脈血栓症（6.2%）、肺塞栓症（3.0%）

   ,

2. 11.1.2 脳梗塞、一過性脳虚血発作（1.5%）
3. 11.1.3 骨髄抑制

   汎血球減少症（1.1%）、好中球減少症（40.1%）、血小板減少症（19.2%）、貧血（20.4%）、発熱性好中球減少症（2.2%）等の骨髄抑制があらわれることがある。なお、血小板減少が生じた結果、消化管出血等の出血に至った症例も報告されている。,,,

4. 11.1.4 感染症（22.0%）

   肺炎、敗血症等の重篤な感染症があらわれることがある。また、B型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがある。,

5. 11.1.5 進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

   本剤投与中及び投与終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死症（Toxic Epidermal Necrolysis:TEN）（0.1%）
7. 11.1.7 過敏症

   アナフィラキシー（頻度不明）、血管浮腫（頻度不明）、発疹（14.0%）、蕁麻疹（0.6%）等の過敏症があらわれることがある。

8. 11.1.8 腫瘍崩壊症候群（0.2%）

   異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行い、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

9. 11.1.9 間質性肺疾患（0.3%）
10. 11.1.10 心筋梗塞、心不全、不整脈

    心筋梗塞（0.4%）、心不全（1.1%）、心房細動等の不整脈（3.1%）が報告されている。

11. 11.1.11 末梢神経障害

    錯感覚（7.5%）、末梢性ニューロパチー（5.5%）、感覚鈍麻（3.3%）、筋力低下（2.2%）等の末梢神経障害が報告されている。

12. 11.1.12 甲状腺機能低下症（0.9%）

13. 11.1.13 消化管穿孔（0.1%）
14. 11.1.14 起立性低血圧（0.4%）
15. 11.1.15 痙攣（頻度不明）
16. 11.1.16 肝機能障害、黄疸（3.9%）

    AST、ALT、γ-GTP上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

17. 11.1.17 重篤な腎障害（2.2%）

    腎不全等の重篤な腎障害があらわれることがある。

18. 11.1.18 催奇形性（頻度不明）

    妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。

脱カプセルをしないこと。

1. 14.2.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.2.2 カプセルを噛み砕いたり、開けたりせずに服用するよう指導すること。

未治療の多発性骨髄腫患者を対象とした3つの海外臨床試験において、本剤投与群で対照群と比較して悪性腫瘍の発現割合が高く、本剤投与群で、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、B細胞性悪性腫瘍及び固形癌等の悪性腫瘍が発現した^2),3),4) 。
また、再発又は難治性の多発性骨髄腫患者を対象とした2つの海外臨床試験において、本剤投与群で対照群と比較して悪性腫瘍の発現割合が高く、本剤投与群で、基底細胞癌、有棘細胞癌及び固形癌等の悪性腫瘍が発現した⁵⁾ 。
未治療の慢性リンパ性白血病（承認外効能・効果）患者を対象とした海外臨床試験において、本剤投与群で対照（クロラムブシル（国内未承認））群と比較して死亡リスクが92%増加したことが報告されている。また、本剤投与群で対照群と比較して、心房細動、心筋梗塞、心不全等の重篤な循環器系の副作用の発現割合が高かったことが報告されている⁶⁾ 。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人にレナリドミド3用量（5mg^注4)、10mg、20mg^注4)）を単回経口投与したときのレナリドミドの薬物動態パラメータは以下のとおりであり、レナリドミドの血漿中濃度は投与約0.5～1時間後に最高値に達し、t_1/2は約2～3時間であった。⁷⁾

   薬物動態パラメータ

   用量	5mg注4)（7例）	10mg（7例）	20mg注4)（7例）
   Cmax（ng/mL）	113±35	227±46	521±195
   AUC∞（ng・h/mL）	345±59	727±115	1462±174
   tmax（h）	1.0 （0.50, 2.5）	1.0 （0.50, 1.0）	0.50 （0.50, 1.5）
   t1/2（h）	2.28±0.48	2.36±0.41	2.24±0.42
   平均値±標準偏差 平均値は算術平均値 tmaxは中央値（最小, 最大）

2. 16.1.2 反復投与
   • 〈多発性骨髄腫〉

     再発又は難治性の多発性骨髄腫患者にレナリドミド10mg^注4)及び25mgを単回経口投与及び反復経口投与したときのレナリドミドの薬物動態パラメータは以下のとおりであり、レナリドミドの血漿中濃度は投与約0.5～1時間後に最高値に達し、t_1/2は約2～3時間であった。また、反復投与による蓄積性は認められなかった。^8),9)

     薬物動態パラメータ

     用量	10mg注4)（3例）		25mg（6例）
     投与方法	単回投与	反復投与	単回投与	反復投与
     Cmax（ng/mL）	330±116	316±69	642±163	721±109
     AUCτ（ng・h/mL）	1063±300	1050±300	2835±1059	2892±952
     tmax（h）	0.93 （0.50, 1.0）	0.5 （0.45, 1.0）	1.0 （0.43, 2.0）	0.97 （0.45, 1.5）
     t1/2（h）	2.57±0.65	2.45±0.42	3.20±0.83	3.26±1.02
     平均値±標準偏差 平均値は算術平均値 tmaxは中央値（最小, 最大）

   • 〈5番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群〉

     5番染色体長腕部q31q33欠失を有し低リスク又は中間-1リスクの骨髄異形成症候群による貧血症状を伴う骨髄異形成症候群患者にレナリドミド10mgを単回経口投与及び反復経口投与したときのレナリドミドの薬物動態パラメータは以下のとおりであり、レナリドミドの血漿中濃度は投与2.5時間及び2.9時間後にそれぞれ最高値に達し、t_1/2はそれぞれ3.3時間及び3.7時間であった。また、反復投与による蓄積性は認められなかった。^10),11)

     薬物動態パラメータ

     投与方法	単回投与（6例）	反復投与（5例）
     Cmax（ng/mL）	145±56	155±47
     AUCτ（ng・h/mL）	925±344注1)	936±355
     tmax（h）	2.52	2.93
     t1/2（h）	3.33±0.81注1)	3.70±1.20
     平均値±標準偏差 平均値は算術平均値 tmaxは中央値 注1) 5例

3. 16.1.3 生物学的同等性試験
   • 〈レナリドミドカプセル5mg「トーワ」〉

     レナリドミドカプセル5mg「トーワ」とレブラミドカプセル5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1カプセル（レナリドミドとして5mg）閉経後健康女性に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、いずれもlog(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。¹²⁾

     

     薬物動態パラメータ

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-24 （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）
     レナリドミドカプセル 5mg「トーワ」	416.9±47.2	168.5±29.5	0.87±0.41	2.44±0.25
     レブラミドカプセル5mg	404.2±50.2	171.3±32.9	0.77±0.18	2.38±0.20
     平均値±標準偏差、15例 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人（17例）にレナリドミド25mgを高脂肪・高カロリー食の食後に経口投与したときのAUC、C_maxは空腹時に経口投与したときと比べてそれぞれ約20%、約50%低下し、t_maxは約1.6時間延長した（外国人データ)。¹³⁾

レナリドミドの平均血漿蛋白結合率は約30%であった（外国人データ）。また、健康成人（24例）にレナリドミド25mgを反復経口投与したとき、精液中にレナリドミドは、最終投与から24時間後に検出されたが、最終投与から72時間後には精液中にレナリドミドは検出されなかった（外国人データ)。^14),15),16),,

In vitro試験ではレナリドミドはヒト肝ミクロソーム及び肝細胞のいずれでも酸化や抱合等の代謝は受けなかった（外国人データ)。¹⁷⁾

レナリドミドの代謝は未変化体での排泄がほとんどである。健康成人に［¹⁴C］レナリドミドを単回経口投与したとき、投与量の約82%の放射能が未変化体として尿中に排泄された（外国人データ)。^17),18),19)

1. 16.6.1 *腎機能障害患者

   腎機能障害患者にレナリドミド25mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであり、AUCは増加した（中等症～重症（透析必要）腎障害で約3～5倍）。また、腎機能の低下に伴いレナリドミドの経口クリアランス（CL/F）、腎クリアランス（CL_R）は減少した（外国人データ)。²⁰⁾,,

   腎機能障害患者にレナリドミド25mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータ

   腎機能	正常 （7例）	軽症 （5例）	中等症 （6例）	重症 （透析不要） （6例）	重症 （透析必要） （6例）
   Cmax （ng/mL）	605±246	691±110	592±177	765±81.3	552±140
   AUC∞ （ng・h/mL）	2181±703	2767±1094	6021±847	8191±1317	11121±2133
   tmax（h）	1.0 （0.50, 2.0）	1.0 （1.0, 1.0）	1.0 （0.50, 1.5）	1.5 （0.50, 2.0）	1.3 （1.0, 2.0）
   t1/2（h）	3.34±0.88	3.67±0.70	10.6±3.33	9.22±2.44	15.6±1.14
   平均値±標準偏差 平均値は算術平均値 tmaxは中央値（最小, 最大） 腎機能別クレアチニンクリアランス（CLcr）実測値 正常：83～145mL/min、軽症：57～74mL/min、中等症：33～46mL/min、 重症：17～29mL/min

   腎機能に障害のある患者に本剤を投与する場合は、下表に示すCL_cr値を参考値として本剤投与量及び投与間隔の調節を考慮すること。^21),22),23)

   腎機能障害患者に投与する際の開始用量の目安

   用法・用量	腎機能（CLcr）
   	中等症 30≦CLcr＜60mL/min	重症 （透析不要） CLcr＜30mL/min	重症 （透析必要） CLcr＜30mL/min
   多発性骨髄腫	本剤10mgを1日1回投与で開始し、2サイクル終了後忍容可能な場合は15mgに増量できる。	本剤15mgを2日に1回投与	本剤5mgを1日1回投与 （透析日は透析後に投与）
   5番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群	本剤5mgを1日1回投与	本剤2.5mgを1日1回投与注2)	本剤2.5mgを1日1回投与注3) （透析日は透析後に投与）
   用法・用量はシミュレーションに基づき算出

   注2) 本剤5mgを2日に1回投与とすることもできる。
   注3) 本剤5mgを週3回投与とすることもできる。

1. 16.7.1 ジゴキシン

   健康成人（17例）にレナリドミド（10mg^注4)1日1回）を反復経口投与後にジゴキシン0.5mgを単回経口投与したとき、レナリドミド投与下でのジゴキシンのC_max及びAUC_∞はレナリドミド非投与下と比較して約14.0%増加した（外国人データ)。²⁴⁾

2. 16.7.2 その他の薬剤

   再発又は難治性の多発性骨髄腫患者（6例）にレナリドミド25mgをデキサメタゾン40mgと反復併用投与したとき、レナリドミドの薬物動態への影響は認められなかった。^8),25)
   健康成人（14例）にP-糖蛋白阻害剤であるキニジン硫酸塩水和物（600mg1日2回）を反復経口投与後にレナリドミド25mgを単回経口投与したとき、レナリドミドの薬物動態への影響は認められなかった（外国人データ）。
   健康成人（11例）にP-糖蛋白阻害剤／基質であるテムシロリムス25mgとレナリドミド25mgを単回併用投与したとき、レナリドミド及びテムシロリムスの薬物動態への影響は認められなかった（外国人データ)。²⁶⁾

• 〈レナリドミドカプセル2.5mg「トーワ」〉

  レナリドミドカプセル2.5mg「トーワ」は、含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性ガイドラインに基づき、レナリドミドカプセル5mg「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。²⁷⁾

  注4) 本剤の承認用法・用量（1日量）は1日1回25mg（多発性骨髄腫）、1日1回10mg（5番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群）である。

• 〈多発性骨髄腫〉
  1. 17.1.1 *国内第Ⅱ相試験

     65歳以上又は造血幹細胞移植の適応とならない未治療の多発性骨髄腫患者を対象とした第Ⅱ相試験（MM-025試験）を実施し、レナリドミド25mg^注5)＋デキサメタゾン40mg^注6)併用療法（Ld療法）の有効性を検討した。その結果、奏効率は83.3%［95%信頼区間：68.4, 98.2］（最良部分寛解3/24例、部分寛解17/24例）であった。²⁸⁾
     安全性評価症例26例中25例（96.2%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、発疹12例（46.2%）、好中球減少症7例（26.9%）、便秘6例（23.1%）、血小板減少症6例（23.1%）、貧血5例（19.2%）、白血球減少症5例（19.2%）、皮膚乾燥3例（11.5%）、そう痒症3例（11.5%）、斑状丘疹状皮疹3例（11.5%）、口内炎3例（11.5%）、味覚異常3例（11.5%）、倦怠感3例（11.5%）であった。²⁸⁾,

     注5) レナリドミドの用法・用量は28日を1サイクルとし、1日1回25mgを21日間経口投与する。なお、症状に応じ適宜減量する。国内臨床試験では、レナリドミドを投与される全ての患者に対して、レナリドミドの投与開始時から抗血栓薬又は抗凝固薬を投与する規定であった。
     注6) デキサメタゾンの用法・用量は28日を1サイクルとし、1日1回40mg（75歳を超える患者には20mg）を1、8、15、22日目に経口投与する。

  2. 17.1.2 *海外第Ⅲ相試験

     65歳以上又は造血幹細胞移植の適応とならない未治療の多発性骨髄腫患者を対象とした第Ⅲ相試験（MM-020試験）を実施し、レナリドミド25mg^注10)＋デキサメタゾン40mg^注11)併用療法（Ld療法）を病勢進行まで投与したLd群、Ld療法を18サイクル（72週、1サイクル：28日）投与したLd18群及びメルファラン0.25mg/kg、プレドニゾン2mg/kg、サリドマイド200mgの併用療法を12サイクル（72週、1サイクル：42日）投与したMPT群の3群による有効性を検討した。その結果、Ld群ではMPT群に比べて主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）の有意な延長が認められた。なお、副次評価項目である全生存期間（OS）の中間解析結果では、有意な延長は認められていない。²⁹⁾

     有効性成績の要約（2013年5月24日データカットオフ）

     	Ld群 （535例）	Ld18群 （541例）	MPT群 （547例）
     PFS
     イベント発生者数（%）	278（52.0）	348（64.3）	334（61.1）
     中央値注7)（ヵ月） ［95%信頼区間］注8)	25.5 ［20.7, 29.4］	20.7 ［19.4, 22.0］	21.2 ［19.3, 23.2］
     ハザード比注9) ［95%信頼区間］	0.72 ［0.61, 0.85］
     p値（Log-rank検定）	0.00006
     OS
     死亡患者数（%）	173（32.3）	192（35.5）	209（38.2）
     中央値注7)（ヵ月） ［95%信頼区間］注8)	55.1 ［55.1, NE］	53.6 ［47.0, NE］	48.2 ［44.3, NE］
     ハザード比注9) ［95%信頼区間］	0.78 ［0.64, 0.96］
     p値（Log-rank検定）	0.01685
     NE：Not Estimable（推定不可） 注7) 中央値はKaplan-Meier法による推定値 注8) 中央値の95%信頼区間 注9) MPT群のハザードに対するLd群のハザードの比

     

     Ld群の安全性評価症例において、532例中482例（90.6%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、好中球減少症169例（31.8%）、貧血125例（23.5%）、便秘119例（22.4%）、下痢112例（21.1%）、疲労107例（20.1%）、血小板減少症86例（16.2%）、末梢性感覚ニューロパチー85例（16.0%）、発疹73例（13.7%）、無力症60例（11.3%）、筋痙縮57例（10.7%）、白血球減少症56例（10.5%）、錯感覚56例（10.5%）であった。
     Ld18群の安全性評価症例において、540例中481例（89.1%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、好中球減少症165例（30.6%）、便秘127例（23.5%）、疲労126例（23.3%）、貧血118例（21.9%）、下痢84例（15.6%）、発疹81例（15.0%）、末梢性感覚ニューロパチー76例（14.1%）、血小板減少症75例（13.9%）であった。²⁹⁾,

     注10) レナリドミドの用法・用量は28日を1サイクルとし、1日1回25mgを21日間経口投与する。なお、症状に応じ適宜減量する。海外臨床試験では、レナリドミドを投与される全ての患者に対して、レナリドミドの投与開始時から抗血栓薬又は抗凝固薬を投与する規定であった。
     注11) デキサメタゾンの用法・用量は28日を1サイクルとし、1日1回40mg（75歳を超える患者には20mg）を1、8、15、22日目に経口投与する。

  3. 17.1.3 *国際共同第Ⅲ相試験

     自家造血幹細胞移植の適応とならない^注12)未治療の多発性骨髄腫患者446例（日本人患者25例を含む）を対象に、レナリドミド^注13)、ボルテゾミブ^注14)、デキサメタゾン^注15)（BLd）併用療法とBLd併用療法にイサツキシマブ（Isa）^注16)を上乗せしたIsaBLd併用療法を、それぞれ2：3の割合で割付け、比較するランダム化非盲検国際共同第Ⅲ相試験を実施した。その結果、主要評価項目である無増悪生存期間の中央値は、IsaBLd群では到達せず、BLd群では54.34ヵ月（95%信頼区間：45.207～推定不能）であり、IsaBLd群で統計学的に有意な延長が示された（ハザード比：0.596、98.5154%信頼区間：0.406～0.876、p＝0.0005［層別log-rank検定］、2023年9月26日データカットオフ)。³⁰⁾

     

     IsaBLd群263例中257例（97.7%）に副作用が認められた。主な副作用は、末梢性感覚ニューロパチー142例（54.0%）、下痢96例（36.5%）、好中球減少症77例（29.3%）、疲労65例（24.7%）、便秘62例（23.6%）、注入に伴う反応61例（23.2%）、白内障55例（20.9%）、不眠症44例（16.7%）、無力症38例（14.4%）、発疹37例（14.1%）、末梢性浮腫36例（13.7%）、血小板減少症35例（13.3%）、上気道感染33例（12.5%）、肺炎31例（11.8%）、筋痙縮27例（10.3%）であった。
     BLd群181例中175例（96.7%）に副作用が認められた。主な副作用は、末梢性感覚ニューロパチー105例（58.0%）、下痢66例（36.5%）、便秘47例（26.0%）、疲労40例（22.1%）、好中球減少症38例（21.0%）、末梢性浮腫34例（18.8%）、不眠症29例（16.0%）、無力症27例（14.9%）、白内障25例（13.8%）、発疹22例（12.2%）、血小板減少症21例（11.6%）、上気道感染20例（11.0%）であった。,,,

     注12) 65歳以上の大量化学療法不適応の患者、又は65歳未満であるが造血幹細胞移植併用大量化学療法の忍容性に悪影響を及ぼす可能性の高い重大な併存疾患を有する患者を選択した。
     注13) レナリドミドの用法及び用量は寛解導入期間(1～4サイクル)では42日間を1サイクルとし、1日1回25mg(CL_crが30mL/min以上60mL/min未満の患者は10mg)を、1～14日目及び22～35日目に経口投与した。継続投与期間(5サイクル以降)では28日間を1サイクルとし、1日1回25mg(CL_crが30mL/min以上60mL/min未満の患者は10mg)を1～21日目に経口投与した。
     注14) ボルテゾミブの用法及び用量は寛解導入期間(1～4サイクル)では42日間を1サイクルとし、1日1回1.3mg/m²を、各サイクルの1、4、8、11、22、25、29、32日目に皮下投与した。
     注15) デキサメタゾンの用法及び用量は寛解導入期間（1～4サイクル）では42日間を1サイクルとし、1日1回20mgを、1、2、4、5、8、9、11、12、15、22、23、25、26、29、30、32、33日目（75歳以上の患者は第1、4、8、11、15、22、25、29及び32日目）に静脈内投与又は経口投与した。継続投与期間（5サイクル以降）では28日間を1サイクルとし、1日1回20mgを1、8、15、22日目に静脈内投与又は経口投与した。
     注16) イサツキシマブの用法及び用量は寛解導入期間（1～4サイクル）では42日間を1サイクルとし、1日1回10mg/kgを、最初のサイクルは5回（1、8、15、22、29日目）、2～4サイクルは2週間間隔（1、15、29日目）で静脈内投与した。継続投与期間（5サイクル以降）では28日間を1サイクルとし、5～17サイクルは1日1回10mg/kgを2週間間隔（1、15日目）で、18サイクル以降は1日1回10mg/kgを4週間間隔（1日目）で静脈内投与した。

  4. 17.1.4 *海外第Ⅲ相試験

     再発又は難治性の多発性骨髄腫患者を対象とした第Ⅲ相二重盲検比較試験（MM-009試験）を実施し、レナリドミド25mg^注20)＋デキサメタゾン40mg^注21)併用療法の有効性をデキサメタゾン40mg^注21)単独療法と比較した。その結果、レナリドミド＋デキサメタゾン群では、無増悪期間（TTP）、OSのいずれの評価に対しても、デキサメタゾン単独群と比べて有意に延長効果が認められた。³¹⁾

     有効性成績の要約（二重盲検期間：2005年6月7日データカットオフ）

     	レナリドミド＋デキサメタゾン群 （177例）	デキサメタゾン単独群 （176例）
     TTP
     イベント発生者数（%）	73（41.2）	120（68.2）
     中央値注17)（週） ［95%信頼区間］注18)	60.1 ［41.1, 80.0］	20.1 ［16.1, 21.1］
     ハザード比注19) ［95%信頼区間］	0.285 ［0.210, 0.386］
     p値（Log-rank検定）	＜0.001
     OS
     死亡患者数（%）	37（20.9）	60（34.1）
     中央値注17)（週） ［95%信頼区間］注18)	NE ［NE］	103.7 ［82.6, NE］
     ハザード比注19) ［95%信頼区間］	0.499 ［0.330, 0.752］
     p値（Log-rank検定）	＜0.001
     NE：Not Estimable（推定不可） 注17) 中央値はKaplan-Meier法による推定値 注18) 中央値の95%信頼区間 注19) デキサメタゾン単独群のハザードに対するレナリドミド＋デキサメタゾン群のハザードの比

     

     レナリドミド＋デキサメタゾン群の安全性評価症例において、177例中164例（92.7%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、好中球減少症72例（40.7%）、疲労57例（32.2%）、便秘38例（21.5%）、筋痙攣34例（19.2%）、不眠症34例（19.2%）、血小板減少症33例（18.6%）、貧血32例（18.1%）、下痢28例（15.8%）、悪心23例（13.0%）、発疹23例（13.0%）、浮動性めまい22例（12.4%）、味覚異常22例（12.4%）、末梢性浮腫22例（12.4%）、霧視22例（12.4%）、頭痛20例（11.3%）、深部静脈血栓症19例（10.7%）、振戦18例（10.2%）であった。³¹⁾,

     注20) レナリドミドの用法・用量は28日を1サイクルとし、1日1回25mgを21日間経口投与する。なお、症状に応じ適宜減量する。
     注21) デキサメタゾンの用法・用量は28日を1サイクルとし、1日1回40mgを1～4日、9～12日、17～20日目に経口投与する。これを4サイクル繰り返す。5サイクル目以降は、1日1回40mgを各サイクルの1～4日目に経口投与する。なお、症状に応じ適宜減量する。

• 〈5番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群〉
  1. 17.1.5 *海外第Ⅲ相試験

     5番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群患者を対象^注22)とした第Ⅲ相試験（MDS-004試験）を実施し、赤血球輸血依存からの離脱^注23)を評価した。その結果、プラセボ群の51例中3例（5.9%）、5mg^注24)群の46例中19例（41.3%）、10mg群の41例中23例（56.1%）が赤血球輸血依存からの離脱に成功した。5mg^注24)群、10mg群で赤血球輸血依存から離脱した患者の割合はプラセボ群での割合と比べて有意に高かった。³²⁾

     赤血球輸血依存から連続182日以上離脱した患者の割合

     割付け群 （有効性評価症例）	プラセボ群 （51例）	5mg注24)群 （46例）	10mg群 （41例）
     赤血球輸血依存から連続182日以上離脱した患者数（%）	3例 （5.9%）	19例 （41.3%）	23例 （56.1%）

     10mg群の安全性評価症例69例中66例（95.7%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。10mg群での主な副作用は、好中球減少症52例（75.4%）、血小板減少症33例（47.8%）、そう痒症18例（26.1%）、下痢13例（18.8%）、便秘9例（13.0%）、疲労7例（10.1%）であった。³²⁾

     注22) MDS-004試験対象患者の詳細
     ・5番染色体長腕部q31欠失の細胞遺伝学的異常を有する（他の付加的細胞遺伝学的異常の有無は問わない）
     ・IPSS分類で低リスク又は中間-1リスク
     ・赤血球輸血依存性貧血を伴う（過去112日間（16週間）で、赤血球輸血していない最長期間が56日未満）
     ・骨髄異形成症候群の診断はFAB分類で実施
     ・白血球数12,000/μL以上の慢性骨髄単球性白血病患者は対象外
     注23) 連続182日（26週）以上赤血球輸血を必要とせず、最大ヘモグロビン濃度がベースライン値に比べて1g/dL以上増加
     注24) 本剤の承認用法・用量は「1日1回10mgを21日間連日経口投与した後、7日間休薬する。これを1サイクルとして投与を繰り返す。」である。

レナリドミドは、サイトカイン産生調節作用、造血器腫瘍細胞に対する増殖抑制作用、血管新生阻害作用を有すると考えられる。しかし、詳細な作用機序は解明されていない。^33),34)

1. 18.2.1 種々のヒト多発性骨髄腫由来細胞株に対して増殖抑制作用を示し、その作用はデキサメタゾンとの併用で増強した。^33),34)
2. 18.2.2 ヒト末梢血単核球におけるTNF-α、IL-1β、IL-6及びIL-12等の炎症性サイトカイン産生を阻害し、抗炎症性サイトカインIL-10の産生を促進した。また、ヒトT細胞におけるIL-2産生及びIFN-γ産生を促進した。³³⁾
3. 18.2.3 血管内皮細胞の遊走や微小血管の形成を抑制することにより血管新生を阻害した。³³⁾
4. 18.2.4 5番染色体長腕部を欠失している造血器腫瘍細胞の増殖を抑制した。また、CD34陽性造血幹細胞の分化誘導時に胎児ヘモグロビンの発現を促進した。³³⁾

1. 18.3.1 ヒト多発性骨髄腫由来細胞株（NCI-H929）を移植した重症複合免疫不全マウスにおいて、用量依存的な腫瘍増殖抑制作用を示した。³³⁾